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基因融合将细胞活性转化为高速度,导致一些癌

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑王 作者:PD-1编辑王 发表时间:2018-01-04 10:50

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现,两个相邻基因的融合可导致线粒体过度运动,增加可用于猖獗细胞生长的燃料量,从而导致癌症。他们还发现,靶向这种新发现的癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长,无论是在人类癌细胞还是脑癌形式的小鼠中。

在2012年科学杂志上发表的一项研究中,CUMC研究小组发现,一些原发性脑癌最常见和侵袭性的胶质母细胞瘤病例是由两个基因FGFR3和TACC3 融合引起的当时认为这种基因融合仅限于脑部肿瘤的一部分,每年影响美国约300名患者。

然而从那时起,其他研究人员观察到肺癌,食管癌,乳腺癌,头颈癌,宫颈癌和膀胱癌的百分比相同的基因融合,影响了成千上万的癌症患者。“这可能是人类癌症中唯一最常见的基因融合,”CUMC研究共同负责人,神经病学和病理学和细胞生物学教授Antonio Iavarone博士说。“我们想确定FGFR3-TACC3融合物如何诱导和维持癌症,以便我们能够确定药物治疗的新靶点。

线粒体的变化 - 细胞的“强大” - 已经在癌症中长期观察到,但是研究人员最近才发现线粒体活性和细胞代谢与某些癌症有关。然而,遗传突变改变线粒体活性并促进肿瘤生长的机制尚不清楚。

在目前的研究中,CUMC的研究人员比较了有和没有FGFR3-TACC3的癌细胞中数以千计的基因的活性。他们发现,融合大大增加了数量,加速了线粒体的活动。当线粒体活动加剧时,需要大量能量快速分裂和生长的癌细胞才能蓬勃发展。

研究人员利用各种实验技术确定,基因融合启动了一系列增加线粒体活性的事件。首先,FGFR3-TACC3激活称为PIN4的蛋白质。一旦被激活,PIN4就会传播到过氧化物酶体,这些细胞结构将脂肪分解成能够促进线粒体活性的物质。活化的PIN4引发过氧化物酶体生产量增加4-5倍,释放大量的氧化剂。最后,这些氧化剂诱导线粒体代谢的关键调控物PGC1α增加线粒体活性和能量产生。

研究共同负责人,医学博士Anna Lasorella博士说:“我们的研究提供了癌症基因如何激活线粒体代谢的第一个线索,这是癌症研究中一个至关重要和长期存在的问题,并提供了第一个直接证据表明过氧化物酶参与癌症。细胞生物学(在癌症遗传学研究所)和CUMC的儿科学。这为我们如何能够破坏癌症的燃料供应提供了新的见解。“

在另一个实验中,用线粒体抑制剂处理含有FGFR3-TACC3的人脑癌细胞阻断了癌细胞能量的产生并显着减缓了肿瘤生长相同的效果被认为在人脑的小鼠模型中的癌症含有这种基因融合。

Iavarone博士怀疑FGFR3-TACC3肿瘤患者可能需要双重治疗方法。在他们以前的研究中,研究人员发现抑制FGFR3激酶的药物能够帮助这种融合基因产生的蛋白质发挥作用,当在胶质母细胞瘤小鼠中进行测试时,它们的存活率会增加。

这些药物现在被患者包含经常性胶质母细胞瘤测试基因融合在论文的合着作者之一,马克·桑松,MD,Pitié妇女救济院医院在巴黎。Iavarone博士说:“抑制活性激酶的药物已经在一些癌症中获得了令人鼓舞的结果。“但总是对药物产生抗药性,肿瘤又回来了,但是可以直接针对线粒体代谢和FGFR3-TACC3来预防抗药性和肿瘤复发。

根据这项研究的发现,研究小组正在考虑在这项试验中为患者添加线粒体抑制剂的可能性。

推荐阅读:http://ioc.waikong.hk/hkioc/2018/0102/5013.html

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