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针对癌细胞的发动机室

文章出处:未知 责任编辑:万灵雨溪 作者:admin 发表时间:2018-07-05 14:42

哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)的研究人员开发了一种高度创新的计算框架,通过将个体肿瘤与最有可能杀死它们的药物或药物组合相匹配,可以支持个性化的癌症治疗。

该研究由哥伦比亚大学欧文医学中心的Andrea Califano博士和耶鲁大学的Irvin Modlin博士以及该研究的共同资深作者Wren Laboratories LLC与全球17个研究中心的合作者共同发表在Nature Genetics上。适用于任何癌症类型的新型分析平台的概念验证,并验证其对胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)的预测。后者代表消化系统中罕见的一类肿瘤,当转移时,其与较差的存活率相关。

在对来自212名患者的样本进行综合分析时,该团队首先确定了一类新的药物靶点,称为主要调节剂,在癌症患者中很少发生突变,然后预测可以特异性地逆转其活性的药物。令人惊讶的是,即使肿瘤是在个体患者的基础上进行分析,该算法预测了相同的顶级药物 Entinostat 几乎一半的转移患者。更重要的是,当在小鼠中的肿瘤的异种移植物移植物中进行测试时,该药物引起肿瘤的显着收缩,而预测具有部分或无效作用的药物也被证实产生与预测一致的结果。

本手稿OncoTreat中提出的创新方法现已通过CUIMC的病理学和细胞生物学系获得纽约州卫生部批准的测试。该测试是与DarwinHealth共同开发的,这是一家从Califano实验室工作中诞生的精密肿瘤学公司。它是唯一一种旨在预测与卵巢癌,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,膀胱癌和肺癌以及脑膜瘤,肉瘤,胶质母细胞瘤和GEP等10种不同侵袭性肿瘤亚型最佳匹配的药物的试验。

这份手稿代表了可能成为一种有价值的新工具的概念的第一个证据,可以为癌症患者提供有效和系统的精确医学方法,可以补充我们目前对基因突变所做的工作,克莱里亚诺博士说,克莱德和Helen Wu化学与系统生物学教授,CUIMC系统生物学系主任。

利用新型系统生物学方法,结合超级计算机与大规模药理学分析的结合,我们可以计算预测并优先考虑最有效杀死癌细胞的药物和药物组合,Califano博士解释说。这种方法特别适用于侵袭性肿瘤患者,缺乏可行的突变,对靶向抑制剂或免疫检查点抑制剂没有反应,或在对标准治疗药物或药物组合的初始反应后复发。这些患者,不幸的是代表了大多数侵袭性肿瘤病例,几乎没有任何有效的治疗选择。

Modlin博士最初提出了使用Califano博士开发的创新策略解决神经内分泌肿瘤的概念,他评论说,治疗前分子鉴定策略功效的成功证明是以前治疗药物治疗方法的重大进展。基于偶然选择而非客观分子证据使用。这项工作结合使用血液中的分子标记工具来监测疾病治疗的实时疗效,可能会改变许多疾病治疗管理的面貌。

OncoTreat的精准医学方法

OncoTreat框架的核心是识别和分析癌症患者的可操作蛋白质,与其基因突变无关。这些蛋白被称为主调节因子(MR),被组织成小的调节模块所谓的肿瘤检查点负责调节和确保肿瘤细胞的稳定性。使用加利福尼亚实验室开发的VIPER算法可以有效,系统地阐明主调节器和肿瘤检查点,并在早期的Nature Genetics上发表手稿; 批判性地,这些分析允许通过转移进展,复发和耐药性的发展来追踪它们的活动。这些计算模型是基于信息论和贝叶斯统计学的数学概念构建的,并在过去十年中得到了广泛的验证。

MR蛋白代表了一类新的肿瘤脆弱性和潜在的治疗靶点,制药公司越来越多地采用它们。大量研究表明,关闭这些蛋白质的活性对肿瘤细胞来说是灾难性的,使它们几乎不可能在其环境中生存和生长。在该研究中,药物化合物基于其恢复50种这样的主调节蛋白的协调活性的能力而被优先化,如通过肿瘤样品的分析所鉴定的。在PDX(患者衍生的异种移植物)小鼠模型中,在细胞系和体内的药物测定分析中调查预测的活性逆转。

癌症的新致命弱点代表着癌细胞的引擎室,所有致瘤突变的影响都集中在一起.OncoTreat能够做的是通过治疗干预攻击这一趋同点,合作者Gary Schwartz,医学博士,CUIMC血液学和肿瘤学部主任,赫伯特欧文综合癌症中心副主任。“通过摧毁这个肿瘤瓶颈,阻止这种跟腱,癌症再也无法存活。这种方法非常具有创新性,需要大量的数学建模和理解。这是一种全新的癌症治疗方法,将我们带入一个全新的方向。

Califano和团队在一组212个胃肠胰神经内分泌肿瘤中验证了OncoTreat方法,这是一个深思熟虑的选择,因为GEP-NET是罕见的并且表征不佳,使它们成为研究中更具挑战性的肿瘤之一。他们的分析鉴定了几种MR蛋白,包括关键免疫功能调节剂,其作为关键肿瘤依赖性的作用是通过实验证实的。针对107种化合物的文库筛选GEP-NET细胞,发现药物Entinostat成功地逆转了42%GEP-NET患者中前50种MR蛋白的活性,为后续治疗提供了理论依据。

我们当然希望这可以提供一个捷径来确定在这种和其他恶性肿瘤中进行2期试验的可行候选者,共同作者,CUIMC医学和病理学和细胞生物学教授,医学博士Edward Gelmann说。

除了具有潜在的治疗价值外,OncoTreat还为GEP-NET的机制和维护提供了新的见解。在未来的工作中,加利福尼亚州和合作者打算扩大这种方法,以覆盖超过80%的人类恶性肿瘤,并开展临床试验,以测试患者的预测。

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