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早期免疫治疗,细胞治疗和疫苗试验

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2017-12-28 11:04

肉瘤免疫治疗的概念可以追溯到19世纪末,当时威廉·科利(William Coley)在严重的链球菌感染后观察到肉瘤消退。然而,在这个领域的共同努力,直到20世纪后期才获得牵引力。自20世纪80年代初期开始进行的研究包括使用细胞因子作为化疗佐剂,疫苗疗法和过继性T细胞疗法 - 这一策略将继续为NY-ESO-1滑膜肉瘤进行探索和完善,并取得令人鼓舞的结果。然而,最近,该领域已经看到了肉瘤中检查点抑制剂单一疗法的曙光,pembrolizumab阳性数据证实了检查点抑制剂在一些肉瘤中的作用。

西尔维斯特综合癌症中心的Breelyn A. Wilky医师表示,免疫治疗显然已经在肉瘤设备中占有一席之地。她相信该领域现在已经准备好探索联合免疫治疗策略,以进一步提高检查点抑制剂的功效。然而,诀窍将是弄清楚如何最好地利用这种异质性疾病的方式。

Wilky博士说:“我认为在不远的将来,我们的目标应该是达到生物标志物驱动的精确免疫疗法。

成功实施肉瘤免疫治疗的最大挑战之一是了解免疫治疗反应的驱动因素。Wilky博士解释说,迄今为止的文献表明,预测对肉瘤免疫治疗的反应可能比确定单独的免疫组织化学生物标志物(如PD-L1)复杂得多。

与肉瘤组织学一样,不同亚型的免疫环境似乎相当多样化。虽然大多数STS样品表现出一定程度的免疫细胞浸润,但是浸润的性质并不均匀,倾向于倾向于免疫抑制细胞类型。检查点蛋白的表达也不同,跨越肉瘤的PD-L1表达范围从12%至65%。

基于这些和其他的发现,Wilky博士假设:“某些肉瘤可能有免疫特征。基本上,免疫系统能够将肉瘤识别为一种威胁,但是它正在遭遇路障“。事实上,新兴的数据表明,未分化的多形性肉瘤和平滑肌肉瘤具有活化免疫细胞的强大免疫特征,而脂肪肉瘤和滑膜肉瘤不。

Wilky博士说:“我认为肉瘤可能缺乏先天强大的免疫原性,单一疗法对于大多数肉瘤诱导和维持免疫反应是不够的,与黑素瘤等疾病相反。这强调了需要结合检查点抑制剂来成功治疗肉瘤的方法。

目前在肉瘤方面正在探索的一系列免疫治疗组合正努力提高对检查点抑制剂的反应。这些包括添加疫苗(例如,CMB305,具有TLR4佐剂的NY-ESO-1慢病毒疫苗),化疗(例如阿霉素,吉西他滨)或放射疗法以释放新抗原以更好地激发免疫应答。其他策略包括将靶向治疗与检查点抑制剂(例如,阿昔替尼加潘美利珠单抗;伊马替尼加ipilimumab)组合,而其他策略使用双重检查点抑制剂(例如,易普利姆玛加nivolumab; durvalumab加tremelimumab)。

除了这些努力,Wilky博士强调,重要的是要记住,在其他癌症类型中正在研究数百个新的目标。肉瘤患者可能有资格参与这些研究,为肉瘤免疫治疗提供新的途径。

早期化疗和靶向治疗试验

尽管肉瘤仅占成人癌症的1%,但患有此病的个体占参与I期临床试验的所有患者的约10%,这强调了该疾病的治疗方案数量有限。

那么什么时候考虑进行I期临床试验的肉瘤患者最佳时机?据英国皇家马斯登NHS基金会信托基金会的医学博士罗宾·刘易斯·琼斯(Robin Lewis Jones)表示,这样的决定显然是依赖于情境的,并且受患者偏好和健康状况,肉瘤组织学,肉瘤组织学,在距离病人合理距离内进行试验,以及试验中是否有开放式插槽。

然而,琼斯博士说:“我认为,对于治疗难度相对较高的亚型患者,提供具有良好生物学基础的早期临床试验将是一件好事。”

为了更好地选择合适的患者进行正确的化疗和靶向治疗试验,研究人员现在更加重视将假定的生物标志物纳入I期肉瘤研究的设计中作为筛选步骤。对采用基于生物标志物的选择的I期临床试验的荟萃分析表明,过滤患者的过程可以导致显着更好的缓解率和无进展生存期。基因组生物标志物似乎返回比蛋白质生物标志物更好的结果,但是这两种方法优于当没有生物标志物用于筛选靶向治疗试验的患者时所看到的反应。

琼斯博士指出,2017年ASCO年会(摘要11001和11002)提出了两种基于生物标志物的肉瘤方法,这些方法支持将分子检测引入治疗的基本原理。不过,他确实注意到需要进行前瞻性验证来确认结果,这正是正在进行的III期MULTISARC试验的目标。

一系列令人印象深刻的新型和已建立的药物正在通过肉瘤的早期阶段分析进行渗透。一些最受关注的靶向治疗包括KIT / PDGFR抑制剂在胃肠道间质瘤,软骨肉瘤中的IDH1 / 2抑制剂,去分化脂肪肉瘤中的CDK4 / 6或CDK4 / MDM2抑制剂,上皮样肉瘤中的EZH2抑制剂和NTRK融合阳性肉瘤。许多试验也在评估靶向治疗联合化疗或放疗以及放射治疗的免疫治疗。

“所有演讲重点强调的是,有许多有希望的代理商正在开发。琼斯博士总结说,患者和医生意识到这些丰富的机会是非常重要的。”

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