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慢性应激激素可能促进肺癌患者对 EGFR 抑制剂产

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-01-04 10:22

要点

在具有移植的 EGFR 突变肿瘤细胞的小鼠中,慢性应激加速肿瘤生长。而且,β2- 肾上腺素受体的激活促进了对 EGFR 抑制剂的耐受性,且这种效应可通过 β 受体阻滞剂或 IL-6 抑制逆转。

在用 EGFR 抑制剂治疗的患者中,与较低的 IL-6 水平相比,治疗前血浆样品中较高浓度的 IL-6 使总生存期显著恶化(分别为 4.8 个月和 11.5 个月)。

对于 LUX-Lung 3 试验中恰好在研究期间接受 β 受体阻滞剂的患者,EGFR 抑制剂提供了更大的益处,中位无进展生存期为 13.6 个月,而化疗组仅 2.5 个月,相当于进展的可能性减少了 75%。

根据得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的最新研究,(如心理痛苦产生的)慢性应激激素水平升高可能会增加对常用于治疗 EGFR 突变肺癌患者的药物的耐受性。临床患者数据的回顾性分析表明,β 受体阻滞剂药物可能会减缓或防止发生对 EGFR 抑制剂的耐受性。

Nilsson 等在《科学转化医学》上发表的这项研究使用非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系和小鼠模型来发现和验证应激激素对这些疗法(称为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂)产生抗性的途径。

美国每年大约有 16 万人被诊断患有 NSCLC,大约有 15,000 人患有 EGFR 突变的转移性疾病,这意味着他们可以从靶向 EGFR 抑制剂中受益。对于这些患者,EGFR 抑制剂最初发挥良好的作用,但不可避免地发生了耐受性,MD 安德森胸部/头颈部肿瘤学主席 John V. Heymach, MD, PhD 解释说。这种耐受性有时与另一种称为 T790M 的 EGFR 突变有关,但在其他情况下,其原因尚不清楚。

“普遍认为压力对癌症患者并不好,但癌症诊断以及必要的治疗可能会造成很大的压力。该数据表明,应激激素可能直接作用于肿瘤细胞,并导致对治疗耐受”,该研究的高级作者 Heymach 博士说。“β 受体阻滞剂耐受性好且价格便宜,可能会提高对 EGFR 靶向药物的反应,这一观念令人兴奋且应进行临床试验。”

研究背景

研究者之前已确定了对 EGFR 抑制剂的耐受性与由应激激素激活的免疫信号转导蛋白 IL-6 之间的联系。因此,研究者试图调查将应激激素信号作为驱动 EGFR 靶向治疗的耐受性的替代机制。

在培养的细胞系中,研究者模仿了对常见 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐受性,其导致 IL-6 水平升高。高级研究科学家,该研究的首席作者 Monique B. Nilsson, PhD 解释说,应激激素(如肾上腺素和非肾上腺素)能够通过与 β2-肾上腺素受体结合并激活特定的信号通路来增加 IL-6 的水平。

Nilsson 博士说:“这意味着可以感应到身体其他部位(如肺和血管)压力的同样类型受体也在肿瘤细胞上,且该压力也能‘激活’这些癌细胞。”“有趣的是,应激激素对 IL-6 诱导的效应在携带 EGFR 激活突变的 NSCLC 细胞中最为明显,我们的数据表明突变型 EGFR 和 β2-肾上腺素受体之间存在协同信号。”

临床前数据和研究分析

在具有移植的 EGFR 突变肿瘤细胞的小鼠中,慢性应激加速肿瘤生长。而且,β2- 肾上腺素受体的激活促进了对 EGFR 抑制剂的耐受性,且这种效应可通过 β 受体阻滞剂或 IL-6 抑制逆转。

根据他们的临床前数据,研究者对可用患者样本和来自 III 期 ZEST、BATTLE 和 LUX-Lung3 试验的数据进行了回顾性分析。

在用 EGFR 抑制剂治疗的患者中,与较低的 IL-6 水平相比,治疗前血浆样品中较高浓度的 IL-6 使总生存期显著恶化(分别为 4.8 个月和 11.5 个月)。此外,与未用 β 受体阻滞剂治疗的患者相比,使用 β 受体阻滞剂的患者具有较低的血浆 IL-6 水平。

对于 LUX-Lung3 研究中的患者,相对于单独的化疗,EGFR 抑制剂治疗改善了无进展生存期,中位无进展生存期分别为 11.1 和 6.9 个月。对于恰好在研究期间接受 β 受体阻滞剂的那些患者,EGFR 抑制剂提供了更大的益处,中位无进展生存期为 13.6 个月,而化疗组仅 2.5 个月,相当于进展的可能性减少了 75%。

研究者承认,该研究对临床资料的回顾性分析有限。尽管这些研究结果与来自小鼠模型和 NSCLC 细胞系的数据一致,但是需要进行前瞻性随机研究来提供最高级别的证明,且可能改变护理标准。

“如果 β 受体阻滞剂的确可以减缓或防止对 EGFR 抑制剂的耐受性,那么我们就可以给这些患者口服耐受性好的药物,而且每天只需花费几美分,这对患者和该领域来说是一大好处。”Heymach 博士说。

研究者正在规划前瞻性研究以调查 β 受体阻滞剂在治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中的应用,并希望在未来几年内开展这些研究。

本文中的内容未经美国临床肿瘤学会 (ASCO®) 的审查,不一定反映 ASCO® 的意见及观点。

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