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2018诺贝尔医学奖:癌治疗中抑制免疫系统的刹车

文章出处:未知 责任编辑:编辑赵 作者:编辑赵 发表时间:2018-10-13 16:23

诺贝尔大会今天在卡罗林斯卡学院决定将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison和Tasuku Honjo,以表彰他们通过抑制负免疫调节发现了癌症疗法。

癌症每年导致数百万人死亡,是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统攻击肿瘤细胞的固有能力,今年的诺贝尔奖获得者已经建立了一个全新的癌症治疗原则。

James P. Allison研究了一种已知的蛋白质,可以起到免疫系统的作用。他意识到释放制动器的潜力,从而释放我们的免疫细胞来攻击肿瘤。然后,他将这一概念发展成一种治疗患者的全新方法。

与此同时,Tasuku Honjo在免疫细胞上发现了一种蛋白质,经过仔细探索其功能,最终发现它也可以作为制动器,但具有不同的作用机制。基于他的发现的疗法被证明在抗击癌症方面非常有效。Allison和Honjo展示了如何将不同的抑制免疫系统制动的策略用于治疗癌症。两位获奖者的开创性发现是我们抗击癌症的一个里程碑。

我们的免疫防御可以用于癌症治疗吗?

癌症包括许多不同的疾病,所有疾病的特征在于异常细胞的不受控制的增殖,具有扩散到健康器官和组织的能力。许多治疗方法可用于癌症治疗,包括手术,放射和其他策略,其中一些已被授予以前的诺贝尔奖。这些包括用于前列腺癌的激素治疗的方法(Huggins,1966),化学疗法(Elion和Hitchins,1988)和用于白血病的骨髓移植(Thomas 1990)。然而,晚期癌症仍然非常难以治疗,并且迫切需要新的治疗策略。

在19世纪末和20世纪初,出现了这样的概念,即免疫系统的激活可能是攻击肿瘤细胞的策略。试图感染患有细菌的患者以激活防御。这些努力只有适度的效果,但目前这种策略的一种变体用于治疗膀胱癌。人们意识到需要更多的知识。许多科学家从事强烈的基础研究,发现了调节免疫力的基本机制,并展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了显着的科学进步,但试图制定针对癌症的可推广的新策略的努

我们的免疫系统中的加速器和制动器

我们的免疫系统的基本属性是能够区分“自我”和“非自我”,从而可以攻击和消除入侵的细菌,病毒和其他危险。T细胞是一种白细胞,是这种防御的关键角色。显示T细胞具有与被识别为非自身的结构结合的受体,并且这种相互作用引发免疫系统参与防御。但是,还需要其他蛋白质作为T细胞加速剂来引发全面的免疫反应(见图)。许多科学家为这项重要的基础研究做出了贡献,并确定了其他蛋白质,这些蛋白质在T细胞上发挥作用,抑制免疫激活 加速器和制动器之间的这种复杂平衡对于严格控制至关重要。

免疫治疗的新原则

20世纪90年代,在加州大学伯克利分校的实验室里,James P. Allison研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4作为T细胞制动器的观察者之一。其他研究团队利用该机制作为治疗自身免疫性疾病的靶点。然而,艾莉森有一个完全不同的想法。他已经开发出一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体(见图)。他现在开始调查CTLA-4阻断是否可以脱离T细胞制动器并释放免疫系统来攻击癌细胞。艾莉森和他的同事们在1994年底进行了第一次实验,他们兴奋地在圣诞假期重复了这次实验。结果非常壮观。通过用抑制制动的抗体治疗并解除抗肿瘤T细胞活性,治愈了患有癌症的小鼠。尽管制药行业对此并不感兴趣,但Allison仍在继续努力将该策略发展为人类疗法。一些重要的临床研究显示,晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中,剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。2010年,一项重要的临床研究显示,晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中,剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。2010年,一项重要的临床研究显示,晚期黑色素瘤是一种皮肤癌患者。在一些患者中,剩余癌症的迹象消失了。在这个患者组中从未见过如此显着的结果。

发现PD-1/PD-L1及其对癌症治疗的重要性

1992年,在Allison发现前几年,Tasuku Honjo发现了PD-1/PD-L1,这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。他决心解开自己的角色,在京都大学实验室多年来进行的一系列优雅实验中,精心探索了它的功能。结果显示,类似于CTLA-4的PD-1/PD-L1起T细胞制动器的作用,但是通过不同的机制起作用(见图)。在动物实验中,正如Honjo和其他团体所证明的那样,PD-1/PD-L1阻断也被证明是一种有前景的抗癌策略。这为利用PD-1/PD-L1作为治疗患者的目标铺平了道路。临床开发随之而来,2012年的一项重要研究表明,治疗不同类型癌症患者的疗效明显。

今天和将来对癌症的免疫检查点疗法

在初步研究显示CTLA-4和PD-1阻断的影响后,临床开发取得了巨大的进展。我们现在知道,通常被称为“免疫检查点治疗”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果。与其他癌症疗法类似,可见不良副作用,这可能是严重的甚至危及生命。它们是由导致自身免疫反应的过度活跃的免疫反应引起的,但通常是可控制的。持续不断的研究主要集中在阐明作用机制,旨在改善治疗方法并减少副作用。

在两种治疗策略中,针对PD-1的检查点治疗已被证明更有效,并且在几种类型的癌症中观察到阳性结果,包括肺癌,肾癌,淋巴瘤和黑素瘤。新的临床研究表明,针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效,正如黑色素瘤患者所证明的那样。因此,Allison和Honjo鼓励人们努力结合不同的策略来释放免疫系统的制动,以便更有效地消除肿瘤细胞。目前正在对大多数类型的癌症进行大量的检查点治疗试验,并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。

100多年来,科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前,在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症治疗,从根本上改变了我们看待癌症如何管理的方式。

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