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PD-1 / PD-L1途径的生物学特性及其在肿瘤的作用

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 17:59

PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白7。它是扩展CD28 / CTLA-4的免疫球蛋白家族的成员,并且由T细胞表达的最重要的抑制共同受体之一。对PD-1的结构包括一个细胞外IgV结构域,疏水跨膜区和细胞内结构域。胞内尾包括位于在基于酪氨酸的免疫受体的抑制基序(ITIM)和免疫受体基于酪氨酸的开关基序(ITSM)分离潜在磷酸化位点。Mutagenetic研究表明,活化ITSM为在T细胞上的PD-1的抑制效果基本8。PD-1上的T细胞,B细胞,单核细胞,自然杀伤细胞,树突细胞和许多肿瘤浸润淋巴细胞(的TIL)表示9。此外,Francisoet的研究等表明PD-1也表示了调节性T细胞(Treg)和能够促进调节性T细胞的增殖,抑制免疫反应10。

PD-1具有两个配位体:PD-L1的(也称为B7-H1; CD274)和PD-L2(B7-DC; CD273),即都是coinhibitory。PD-L1的上静息T细胞,B细胞,树突细胞,巨噬细胞,血管内皮细胞和胰岛细胞中表达。PD-L2的表达是看到单独巨噬细胞和树突状细胞和远不太普遍比PD-L1的两端的肿瘤类型。它显示了很大的限制,因为其更严格的组织分布的表达。在表达模式的差异表明跨越不同类型的细胞免疫调节不同的功能。PD-L2的限制性表达,主要是抗原呈递细胞,是在调节T细胞引发或偏振的作用是一致的,而PD-L1的广泛分布表明在保护周围组织过度炎症更一般的作用。

PD-L1的是在各种类型的癌症中表达,特别是在非小细胞肺癌11,12,黑素瘤,肾细胞癌,胃癌,肝细胞癌以及皮肤和各种白血病,多发性骨髓瘤等13,14,15。它是存在于肿瘤细胞的细胞质和细胞膜,但不是癌症之内的所有的癌症或所有细胞表达PD-L1的16,17。PD-L1的表达是由多个促炎分子诱导,包括I和II型IFN-γ,TNF-α,LPS,GM-CSF和VEGF,以及细胞因子IL-10和IL-4,用IFN- γ是最有效的诱导物18,19。IFN-γ和TNF-α是由激 ​​活的类型产生的1的T细胞,和GM-CSF和VEGF是由多种癌症间质细胞的产生,肿瘤微环境上调PD-L1的表达,从而促进了免疫抑制。

这后一种效果被称为“适应性免疫抵抗”,因为肿瘤通过响应诱导PD-L1的对IFN-γ的激活的T细胞产生保护本身17。PD-L1由癌基因调控,也被称为固有免疫抵抗力。PD-L1的表达是由肿瘤抑制基因抑制:PTEN(磷酸酶和张力同源染色体上10删除)基因。癌细胞经常含有突变的PTEN,能激活S6K1基因,从而在PD-L1的mRNA的结果,以多核糖体大大增加20,因此增加PD-L1的mRNA的PD-L1的翻译和质膜表达。伯尔萨等人的研究还表明,神经胶质瘤与PTEN基因的缺失通过激活PI3K / AKT下游的mTOR-S6K1signal通路调节在翻译水平PD-L1的表达,并因此增加了PD-L1的表达21。微RNA的翻译也调节PD-L1的表达。miRNA的-513是3'非翻译的PD-L1的区域互补,并阻止PD-L1的mRNA翻译22。此外,后来的文献报道,在黑素瘤模型中,PD-L1的上调是密切相关的CD8 + T细胞,独立由癌基因调节13。Noteworthily中,PD-L1可以结合T细胞表达CD80,并在该点的CD80是受体代替配位体,传递负调节的信号23。

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