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PD-1 / PD-L1可通过多种机制介导的免疫抑制

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:00

像CTLA-4中,PD-1 / PD-L1的通路向下调制由在免疫关卡通路调控重叠信号蛋白的T细胞应答。然而,它们的功能略有不同24。所述的CTLA-4着重于调节性T细胞的活化,而​​PD-1的调节响应于感染或肿瘤进展外周组织中的效应T细胞的活性25。Treg细胞是PD-1的高水平表达已显示具有免疫抑制活性,因此,它们是用于维持自身耐受重要。在正常人体,这是为了防止组织损伤时,免疫系统对感染的反应被激活的关键步骤26。然而,响应于免疫攻击,癌细胞过度表达的PD-L1和PD-L2。它们结合到T细胞上的PD-1受体,抑制T细胞的活化,从而抑制T细胞的攻击,并诱导肿瘤免疫逃逸。因而肿瘤细胞有效地形成一合适的肿瘤微环境,并继续增殖27。PD-1 / PD-L1的途径可通过多种机制调节免疫抑制,以下的具体表现为:

①活化的T细胞的诱导凋亡:PD-1通过影响细胞凋亡基因降低T细胞的存活。在T细胞活化,CD28结扎通过驱动抗凋亡基因Bcl-xL的表达维持T细胞的存活。PD-1防止Bcl-xL的表达通过抑制PI3K的激活,这是为了Bcl-xL的表达上调的关键。早期研究表明,PD-L1 +小鼠和人类肿瘤细胞诱导活化的T细胞凋亡,PD-L1的那抗体阻断可以减少T细胞的凋亡,并促进抗肿瘤免疫28,16。

②促进T细胞的无能和疲惫:一示出研究肿瘤的发生与慢性感染相关的29。根据慢性感染的研究,PD-1过表达的功能耗尽T细胞,阻断PD-1 / PD-L1的途径可以恢复增殖,分泌和细胞毒性30。此外,后来的研究表明,肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤微环境用尽密切相关的肿瘤细胞,从肿瘤衍生的骨髓细胞的PD-L1的表达31。

③增强调节T细胞的功能:PD-L1的可促进通过产生诱导的Tregs的下调mTOR的,AKT,S6和ERK2的磷酸化和增加PTEN,从而抑制效应T细胞的活性32。阻断PD-1 / PD-L1的途径可以增加效应子CD8 + T细胞的功能和inhibt Treg细胞的功能,骨髓抑制的细 ​​胞,从而增强抗肿瘤应答。

④抑制T细胞的增殖:PD -1结扎还防止PKC-θ,这是必不可少的IL-2产生的磷酸化33在G1期,和逮捕的T细胞,阻断增殖。PD-1介导通过激活Smad3蛋白,即逮捕循环的一个因素这种效果34。

⑤抑制受损T细胞活化和IL-2产生:PD-1 / PD-L1块的下游信号事件由TCR的银/ MHC接合触发通过CD28和共刺激,导致受损的T细胞活化和IL-2产生。通过TCR信令要求酪氨酸激酶ZAP70的磷酸化。PD-1的接合降低ZAP70的磷酸化,因此,抑制下游信号传导事件。

此外,经由PD-1的信号也能防止功能的CD8的转化+ T效应记忆细胞分化成的CD8 +中央存储单元35,因此,减少了可能会预防未来的转移性疾病的长期免疫记忆。PD-L1还通过反向信号CD80为T细胞促进肿瘤进展。CD80-PD-L1的相互作用抑制自身反应性T细胞在自身免疫设定36,因此,它们的抑制可促进抗肿瘤免疫。

在PD-1 / PD-L1通路介导的免疫逃逸机制的研究仍在进行,特别是PD-L2的机制尚不清楚。这些研究提供了进一步的免疫指标研究的理论基础和研究方向。

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