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药物靶向的PD-1,PD-L1和与其他癌症治疗组合

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:01

抗PD-1抗体

Nivolumab

Nivolumab(BMS-936558,品牌名称:Opdivo)是实质上缺乏可检测的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)人单克隆IgG4的抗体。抑制由CD8 +的TIL肺癌中的PD-1的单克隆抗体可以恢复细胞因子分泌和T细胞增殖48。更大的I期患者296(236例评估)的研究结果报道说,患者的客观反应(完全或部分缓解),非小细胞肺癌为18%。共有应答者65%有持续反应持续超过1年。病情稳定持续24周后看到的NSCLC患者。PD-L1expression在42例患者进行了测试:25家(36%)患者的PD-L1表达阳性的客观响应PD-1阻断治疗,其余17例患者无反应为阴性45。

在nivolumab另一个早期I期临床试验49,22例(17%; 95%CI,11%-25%)中观察到的客观反应在129以前治疗的患者的剂量扩展队列的晚期NSCLC。谁了一个非常规的免疫反应有关的另外六个患者不包括在内。此外,响应时间中位数是例外了17个月。虽然在队列中位PFS为2.3个月,中位生存期为9.9个月内,它似乎很清楚,那些谁回答有持续的利益。具体来说,2年生存率为24%,许多完成96周连续的治疗后仍留在缓解。

nivolumab的单药临床试验计划或正在进行的非小细胞肺癌上(NCT01721759,NCT02066636)。此外,还有一些专注于nivolumab和纯基础的联合化疗(NCT02041533,NCT01673867)比较的临床随机对照试验。在2015年3月4日,nivolumab是为患者的治疗转移性NSCLC(鳞状细胞癌),获得美国食品和药物管理局在何时或铂类药物化疗后其疾病进展。

Pembrolizumab

Pembrolizumab(MK-3475)是与抗PD-1的活性的高度选择性,人源化单克隆抗体,它包含在C228P旨在防止Fc-介导的ADCC的突变。现在在临床研究阶段治疗晚期实体瘤。它的安全性和有效性在相主旨-001的I期临床试验进行了评价。根据38例患者最初接受pembrolizumab 10毫克的最佳响应/千克q3wwas 21%(基于RECIST1.1评估)和响应者的中位PFS仍未直到62周到达。研究人员还发现,pembrolizumab的抗肿瘤活性与PD-L1expression相关44,50。PD-L1的表达的临界值将300例患者即将被滚入研究进行验证。

pembrolizumab单药治疗的临床试验正在进行的NSCLC患者(NCT01840579)。随机试验比较pembrolizumab以联合化疗(NCT02142738)或单药多西他赛(NCT01905657)是PD-L1阳性的NSCLC患者正在进行中。

Pidilizumab(CT-011)

Pidilizumab是人源化的IgG-1K重组抗PD-1单克隆已经证明的抗肿瘤活性在小鼠癌症模型抗体。在首次在人类的I期剂量递增的患者研究,只有先进的血癌,也非小细胞肺癌无临床试验目前51。

抗PD-L1抗体

基于对PD-1 / PD-L1的途径是通过特异性抗体和PD-L1之间的结合,从而阻止其活性的另一种治疗方法。据推测,利用PD-L1的作为治疗对象的部分也许伴随较少毒性通过在肿瘤微环境选择性调节免疫反应。然而,由于PD-L2由肿瘤细胞或其它一些肿瘤相关的分子表达可能在介导的PD-1表达的淋巴细胞的作用,可以设想,在抗肿瘤免疫应答的强度也可能被减弱。

BMS-936559

BMS-936559 / MDX1105是一个完全人源化,高亲和性,IgG4的单克隆抗体与PD-L1的特异性反应,从而抑制PD-L1和PD-1的结合,CD80(其结合不仅PD-L1的而且CTLA- 4和CD28)。从207例(包括75种例患者进行非小细胞肺癌)一个多中心剂量递增I期临床试验初步结果表明耐用肿瘤消退(6%-17%,客观缓解率)和疾病(12%-41%的长期稳定在24周)的晚期癌症患者,包括非小细胞肺癌,黑色素瘤和肾癌。在NSCLC患者,有五个客观反应(4例与非鳞状亚型和1与鳞状亚型)剂量为3毫克/公斤和10毫克/公斤,用分别为8%和16%,反应率。六个附加的NSCLC患者病情稳定持续至少24周52。

MPDL3280A

MPDL3280A是靶向PD-L1的人类IgG1抗体。其Fc的组件已被工程化以不激活抗体依赖性细胞的细胞毒性。在最近报道的I期研究,21%的回应率患者的转移性黑色素瘤,肾癌和非小细胞肺癌指出53,其中包括几名病人谁在开始治疗的几天表现出肿瘤缩小。

52例中MPDL3280A的I期临床试验的扩展队列患者,其中62%受到严重预处理非小细胞肺癌(≥3行全身治疗)和ORR为22%,54。从档案肿瘤样品的生物标记的数据的分析表明PD-L1的状态和响应和缺乏疾病进展之间的相关性55。

MEDI4736

MEDI4736是特异性结合PD-L1的,从而防止PD-L1的结合PD-1和CD80人类IgG1抗体。从I期临床试验的中期业绩报告没有结肠炎或任何等级的肺炎,有几个持久的缓解,包括NSCLC患者56。一个正在进行I期剂量递增MEDI-4736的研究(NCT01693562)26例,4例部分缓解(3 NSCLC患者,1例黑色素瘤)和另外的5名患者表现较轻程度的肿瘤缩小。在12周的疾病控制率为46%57。扩展同伙在2013年9月,10毫克/公斤剂量q2w打开。151例患者在扩张同伙至今就读,肿瘤缩小了,早在6个星期的第一次评估报告和13例非小细胞肺癌中,反应在10个或更多的人持续至14.9个月以上58。在非小细胞肺癌扩大队列中,应答率为58可评估患者16%和12周的疾病控制率为35%,在所有病理亚型以及在PD-L1-肿瘤的比例较小看到的反应。

在一个重预处理NSCLC群体中有利的毒性分布和有前途的活性的基础上,使用10毫克/公斤每两周一次剂量的全球第三阶段安慰剂对照试验已经在阶段发起第三例谁没有进展以下化学 - 辐射(NCT02125461 )。主要的测试结果是总生存期和无进展生存期。

AMP-224

AMP-224是B7-DC-Fc融合蛋白,其能阻断PD-1受体竞争59。一些NSCLC患者被纳入该融合蛋白药物的先入人的I期临床试验。在PD-1的高的TIL的剂量依赖性降低,在4小时2周后观察到给药后60。

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