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PD-1抑制剂的组合疗法

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:02

多种用于组合的PD-1 / PD-L1的途径抑制剂与其他治疗方法的方法已被开发,在过去的几年里,以努力提供更多的可行的治疗选择为临床改善治疗结果。方法包括与其他免疫检查点抑制剂的组合,免疫刺激性细胞因子(例如IFN-γ)的细胞毒性化疗,基于铂的化疗,放疗,抗-血管生成抑制剂,肿瘤疫苗和小分子分子靶向治疗许多有希望的结果61,62。研究表明PD-1 / PD-L1的途径抑制剂是当与活化免疫系统的治疗组合最有效的63。

临床前证据存在CTLA-4和PD-1在调节适应性免疫的互补作用,并且这提供了用于组合的药物靶向这些途径理由。在第一阶段在46个化疗初治患者研究非小细胞肺癌,患者4同伙接受易普利姆玛(3毫克/千克)加nivolumab 4个时钟周期之后nivolumab 3毫克/公斤静脉注射,每2周。ORR为22%,并没有与PD-L1状态相关64。

在另一个I期临床试验,56例晚期NSCLC患者根据组织学被分配到四个同伙接收nivolumab(5-10毫克/千克),每3周静脉注射加上四个并发标准“白金双重”化疗方案之一。被要求的剂量限制性毒性没有剂量降级。ORR为整个手臂33-50%,而1年OS率在59-87%,看好65。

目前,有联合治疗的其他许多临床试验正在进行中。关于MEDI4736与tremelimumab组合I期临床试验测试的第二阶段,也招收(NCT01975831)。其它组合疗法被测试包括在NSCLC患者化疗,贝伐单抗,厄洛替尼或易普利姆玛(NCT01454102)nivolumab,并在晚期实体瘤与IL-21(NCT01629758)。与pembrolizumab正在进行的联合治疗试验包括共同给予顺铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇在非小细胞肺癌(NCT01840679)。此外,MPDL3280A正在研究结合在NSCLC患者细胞毒性化疗。关于结合的治疗有效性研究的PD-1 / PD-L1的用IFN-克,癌症疫苗,可溶性CD80途径抑制剂是正在进行或已经得到了在动物模型和其他肿瘤亚型的结果66。

上的PD-1 / PD-L1的抑制剂和放疗的联合疗法目前的研究主要集中于动物实验(荷瘤小鼠)。在胶质母细胞瘤的(GBM)的研究中,研究人员测试抗PD-1抗体的结合在小鼠原位GBM模型立体定向放射治疗。结果表明,联合治疗可以显著延长生存与任一单独方式相比。长期生存只见在联合治疗组,有些小鼠存活超过180天67。

在临床前黑色素瘤和肾细胞癌的小鼠模型的另一项研究中,科学家们发现,PD-1的野生型小鼠可概括在PD-1敲除小鼠中观察到,他们收到抗PD-1体治疗后的放疗引起的抗肿瘤反应,从而延长他们的存活。抗PD-1疗法和放射疗法的组合也能够引起在非照射,继发性肿瘤的大小的SABR辐射场(abscopal效应)以外的减少68。

联合治疗的可行性是放疗可能对上调肿瘤细胞上的PD-L1的作用69。

药品安全

该PD-1 / PD-L1抑制剂被认为具有良好的安全性,毒性小和相对良好的耐受性治疗方法。在不同的试验(在本评论中提到),免疫相关不良事件的发生率(irAEs)存在较大的差异,但主要集中在1级,2,如:乏力,皮疹,瘙痒,腹泻,药物相关性肺炎,白癜风,肠炎,肝炎,垂体炎,甲状腺炎和呕吐物。然而,仍有一些报告,其中指出,3级或4 irAEs一定比例的发生。在临床试验共涉及296例患者,无最大耐受剂量的定义,3或4级irAEs发生在14%的患者; 三人死亡造成的肺毒性。在临床试验中联合治疗,患者随访至少4个月,3-4级irAEs发生在46(48%)22,并导致停药16patients 63。三,治疗相关的死亡是由于呼吸衰竭,支气管肺出血和中毒性表皮坏死松解症。在另一个临床试验,3或4级治疗相关的不良事件报告了45%,包括肺炎,疲劳和急性肾功能衰竭68。这些irAEs的确切信号通路仍不清楚。通过仔细的警惕,肺炎往往可以控制糖皮质激素的管理月初。

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