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针对PD-1 / PD-L1相互作用的癌症免疫治疗

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:03

肿瘤已经开发多种免疫机制来调低免疫系统的先天和效应武器,从而损害大多数已在过去十年中已经提出了免疫治疗策略。易普利姆玛(抗CTLA4)的转移性黑色素瘤的创业成功之后,一些团体已经进行的试验旨在颠覆其他免疫检查点。最近出现了两篇文章新英格兰医学杂志上。1 ,2突出针对代理商的治疗潜力PD-1或其晚期癌症患者,即使有肺或脑转移个人配体PD-L1。如果得到证实,这种临床突破将打开肿瘤免疫治疗的新途径。

在对比CTLA4其调节幼稚和记忆T细胞的早期激活的振幅以下的TCR接合,PD-1的主要约束的(但不排他,见下文)的T细胞的活性,在慢性炎症,感染或癌症期间的外围,从而限制了自身免疫。然而,在对比显示出戏剧性的淋巴组织增生和自身免疫性疾病,PD-1-缺乏导致更微妙的自身攻击表现(狼疮样疾病,扩张型心肌病,1型糖尿病,双侧肾积水),在自身免疫大多清单CTLA4缺陷小鼠年龄后的第一年易发株。3

程序性细胞敲起1(PD-1),CD28家族的一个免疫抑制受体,在肿瘤免疫逃逸了主要作用。4,5的PD-1 / PD-L1的相互作用抑制T淋巴细胞增殖,存活和效应物功能(细胞毒性,细胞因子释放),6诱导肿瘤特异性T细胞的凋亡,7促进CD4的分化+ T细胞到Foxp3的+调节性T细胞,8以及肿瘤细胞的抗CTL攻击。9,10的程度PD-1抑制依赖于TCR刺激的强度,与TCR参与低级别的详细抑制作用,防止存活因子BCL-X的诱导大号和转录因子GATA-3,EOMES和T-BET。含有蛋白质酪氨酸磷酸酶(SHP-1和SHP-2),以对PD-1胞质尾内免疫受体酪氨酸基于交换机序SH2结构域的募集抑制阳性信号事件的TCR的下游,即PI3K / Akt的激活。

CD28或IL-2可以覆盖的PD-1的T细胞上的负面影响。IL-2的通过STAT5触发Akt激活和规避Akt激活的PD-1介导的抑制。与此相反,CTLA4不与PI3K的激活干扰和相当的作用在更下游的水平,通过经由PP2A磷酸阻断Akt的磷酸化。暴露于抗CTLA4与抗PD-1抗体的T细胞的基因表达图谱进行比较,可知PD-1具有更显着的抑制活性(90%与通过复合添加上调的基因产物的67%抑制的抗CD3和抗CD28抗体)。此外,CTLA4未能下调存活基因Bcl-X 大号,表明只有PD-1的接合具有诱导T细胞凋亡的潜力。11

对PD-1 / PD-L1的通路提供调节外周和中枢耐受抑制信号。在胸腺,PD-L1的表达于胸腺皮质,胸腺细胞和胸腺髓质,参与阳性一个以及负选择。12致耐受性的树突细胞表达的PD-L1和PD-L2,和降低的初始阶段活化和自反应性T细胞的扩展。13的PD-1途径也参与限定性T细胞的活化,扩张和效应子功能。14

即使抗PD-1抗体的主要生物效应包括在恢复耗尽的CD8的功能+ T细胞在慢性病毒感染或癌症,这种抗体上附加的细胞类型发挥其他潜在的有趣的功能。因此,它可以防止在SIV感染的猕猴激活记忆B细胞的耗竭,恢复抗体滴度。15表达的PD-L1和PD-L1的B细胞与PD-1的相互作用+在生发中心滤泡辅助性T细胞调节的形成记忆B细胞。在不存在的PD-1信号传导的,长寿命的浆细胞的产生被发现显着减少。16

几个小组表明PD-L1的还介导的调节性T细胞(Treg细胞),其同时表达的PD-1和PD-L1的分化。夏普和同事17表明,在抗CD3抗体和TGF-β的存在下,PD-L1Ig可诱导的从头产生的CD4的深刻增加+ Foxp3的+从幼稚的CD4的Tregs(iTreg)+ T细胞。Foxp3的进一步参与+通过PD-L1-Ig的iTregs的导致维修Foxp3的表达和增强的抑制活性。造成这种现象的机制已被Haxhinasto揭开等,18 Sauer等19和旧金山等17事实上,充实PTEN表达和/或阻断Akt / mTOR途径导致的Foxp3的推广与维护+iTregs的。如PTEN丧失增强PD-L1的表达中,PD-1途径可激活的负反馈环路抑制其otwn功能。20

对PD-1 / PD-L1的轴线也可以调节在荷瘤小鼠NK细胞的功能。IL-18的(无论是重组或肿瘤衍生)可促进未成熟NK细胞的独特子集的分化和积累(定义为KIT + CD27 - )的肿瘤承载的初级和次级淋巴器官。此KIT + NK细胞过表达B7-H1 / PD-L1的,CTLA4和LAG3并在PD-1 / PD-L1的依赖性在淋巴结杀直流。因此,PD-L1 / PD-1在封锁NU / NU小鼠有着深刻的抗转移效应。21,22,这些数据暗示,至少在小鼠中,在DC / NK细胞的串扰导致成熟(效应)的活化NK细胞可通过第三方未成熟NK细胞中PD-1 / PD-L1的依赖性调节。是否适用于人的系统仍有待确定。

PD-1有两个潜在的配体,PD-L1和PD-L2赋予的表达和调控的不同光谱。据报道,PD-L1的被组成在最造血细胞和一些实质细胞(如胰岛细胞和血管内皮细胞),而PD-L2的表达仅限于巨噬细胞和树突状细胞中表达。显然,问题是这类型的肿瘤其表达PD-1配体。

PD-L1的肿瘤中的表达已在许多组织类型,如黑色素瘤,肺癌,乳腺癌和卵巢癌,胰腺癌和食道腺癌,肾肿瘤和膀胱癌,以及造血恶性肿瘤进行了描述。23 - 28在肾细胞癌(RCC),肿瘤-和/或肿瘤浸润淋巴细胞相关PD-L1的表达与从碾压,垂死的4.5倍增加的风险相关联的29,30,如图196碾压研究了使用5H1抗体冰冻组织切片。7在初级黑素瘤,有PD-L1的表达水平之间的相关性(利用克隆27A2)24和 ​​初级黑素瘤(肿瘤厚度布瑞斯罗夫索引,克拉克水平)的垂直生长,但不溃疡。27构PD-L1的表达已经描述由癌基因如PTEN功能的丧失来驱动。20

在某种程度上与上述数据,陶伯等人的赔率。最近解开该PD-L1的上调由癌细胞可能代表了一种新的«免疫逃逸自适应抗性机制»,除了MHC I类或肿瘤抗原的损失。31的确,有PD的膜表达之间的高度显著一致性-L1由痣和原位或晚期黑素瘤(35-39%表现出>使用5H1抗体5%阳性)用CD3的存在+和CD8 +免疫浸润(的TIL)。31干扰素II型是可检测由qRT-肿瘤细胞的TIL和PD-L1的表达之间的接口的激光捕获显微切割后PCR检测。陶布等。检测PD-L1的表达和总生存期在转移性疾病呈正相关(但不是在未用现有免疫治疗局部黑素瘤)。31在这项研究中,PD-L1的表达与疾病的自然过程有关(垂直生长,TNM分期,地理位置)。

目前有六家代理商阻断PD-1 / PD-L1通路在临床评价:MDX-1106 / BMS-936558 / ONO-4538(完全人IgG4抗PD1单抗从BMS),CT-011(人性化的IgG1抗PD1单抗从CureTech / Teva公司),MK-3475(人IgG4抗PD1单抗自Merck),MPDL3280A / RG7446(抗PD-L1自Genentech),BMS-936559(完全人源化PD-L1的IgG4的单克隆抗体抑制结扎到两个PD-1和B7.1)和AMP-224(授权给GSK一个B7-DC / IgG1的融合蛋白)(HTTP://www.clinical trials.gov)。

对MDX-1106(抗PD-1单克隆抗体)的先入人I期临床试验中使用间歇给药在宽剂量范围在39名患者,从晚期转移性实体肿瘤的痛苦。通过高亲和力的MDX-1106,PD-1受体占有率的药效均延长超出其预期半衰期,预测高生物耐久性。这些数据与在黑素瘤观察临床活性的意想不到频谱兼容,非小细胞肺癌,肾和结肠癌。1 Brahmer等1追求其调查在207例使用BMS-936559(抗PD-L1单克隆抗体)的多中心阶段1试验在多个递增剂量(0.3至10毫克/公斤)。抗体给药静脉,每14天6周的周期长达16个周期或直到患者具有完全反应。3-4级immune-相关毒性反应发生率为9%。持久的客观反应(OR的6-17%)的9/52黑素瘤观察(29%的应答率在3毫克/千克),RCC 2/17,四十九分之五非小细胞肺癌(多数为非鳞状亚型)和1/17卵巢癌(14胰腺无反应,胃癌,大肠癌18,4乳腺癌)。观察到12-41%,在24周持续)疾病的长期稳定。中位数受体占有率在血液中PBMC高> 65%。1

由托帕利安和COLL。撰写的播论文2在20-25%的人报告的疗效(OR)的BMS-936558(抗PD-1抗体)之间在0.1至10mg / kg的剂量范围治疗的296例患者,每两周为12个循环,直至进展或完全响应为8周的治疗周期。患者(包括那些有稳定脑转移呈现)从2008年10月被纳入到2012年9月3-4级immune-相关毒性发生率为14%。持久的客观反应(OR 20-25%)在九十四分之二十六黑色素瘤,肾癌9/33,七十六分之十四非小细胞肺癌(但在前列腺癌和大肠癌无反应)进行观察。观察病情稳定时间延长了20出31的反应持续至少一年。2

最令人惊讶的发现可以总结如下:

治疗引起的客观反应(根据RECIST标准)在非小细胞肺癌,免疫原性肿瘤很差亚型。

在多个肿瘤类型的响应的持续时间出现比大多数化疗或激酶抑制剂观察到的更大。

客观应答只在PD-L1的观察表达用抗PD-L1的抗体治疗的肿瘤(36%对在PD-L1的0%+和PD-L1的-分别肿瘤)。

轻微的差别出现在两种试剂的差的疗效,有利于抗PD-1单克隆抗体,其可以通过两者的PD-L1和PD-L2方框PD1的接合。同时应当注意到,PD-L1的还结合B7.1(CD80),除了PD-1,32意味着这个结果并不完全预期。

我们预计,FDA和EMEA即将批准的PD-1和PD-L1的靶向抗体,如果三期试验验证其治疗潜力,特别是如果合适的生物标记物允许预测哪些患者群体的部分可以从这些治疗中获益。此外,我们推测,组合疗法相关联的抑制途径的几个阻滞剂(抗CTLA,抗PD-1或PD-L1 / L2,抗LAG3,抗TIM3,等等)可能具有协同抗肿瘤效果,尽管可能自身免疫性副作用将不得不被排除。33检查点阻断剂和治疗性癌症疫苗和/或过继T细胞疗法的组合可产生重要的结果为好。

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