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要PD-L1或不PD-L1:这是个问题

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-10-08 11:12

许久以来,主要是普及关于免疫检查点封锁的药物,或其他一些新的免疫疗法治疗癌症。此信息是没有什么不同,它涵盖了PD-L1的,即在临床决定用于选择谁是病人可能从治疗用抗PD-1或抗PD-L1的药物中受益的中心的蛋白质。

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准抗PD-1药物为黑素瘤(nivolumab和pembrolizumab)和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC-nivolumab)。随着PD-L1的抗体atezolizumab,这些药物预计将FDA的相当快批准用于一些其他癌症。这些治疗都优于化疗,但尽管如此,它们并不对所有患者工作。

对肿瘤的蛋白的PD-L1的表达已被认为是一个病人的反应的良好预测。然而,没有三美国FDA批准的提及的PD-L1的表达作为用于规定这些药物的先决条件。试图找出PD-L1的预后意义是在其鼎盛时期,虽然目前尚不清楚是什么样的超越。尽管如此,它是重要性显而易见:没有任何令人信服的理由给这些非常昂贵药物的病人谁是不太可能从中受益。

下面是这个复杂的连接非常简史:2012年,第一个引起轰动的刊物报道了三种不同的癌症nivolumab活动。该研究在谁参加患者中约15%的看着PD-L1表达的临床试验。17例PD-L1的阴性(无PD-L1的检测)的肿瘤,的无有可测量的反应,而25 9例(36%)与PD-L1的阳性肿瘤反应。该报告肯定把PD-L1的抗PD-1发展的中心舞台,但它仅仅是个开始。

许多下列试验报道,pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)的功效确实与PD-L1的表达相关,但只是在一定程度上。例如,在主题-001试验中,患者的肺部肿瘤有高水平的PD-L1蛋白具有45%的回应率,但10%的患者的肿瘤进行检测阴性PD-L1还回应。

即便是抗PD-L1药物的研发,atezolizumab(以前称为MPDL3280A)和durvalumab(MEDI4736),不显示在他们的目标PD-L1在肿瘤的存在严格的依赖,本来的预期。在几个肿瘤类型,对这些药物的反应已被更经常在PD-L1的阳性肿瘤中观察到,而且在PD-L1的负那些比例较低。

三年后,仍然有关于PD-L1表达的非小细胞肺癌的值作为响应的预测指标没有达成共识。一刀切,积极为PD-L1,而响应的预测,并不总能保证它,缺乏PD-L1的并不排斥反应。很显然,必须断定PD-L1的仅有的几个中的一个决定响应的可能性(许多?)的因素。而更糟的PD-L1的问题,有一个关于什么是PD-L1阳性肿瘤“的真正含义缺乏定义的标准:

用于定义肿瘤活检的PD-L1的状态的标准大大不同。在nivolumab的试验中,所使用的截止是1%至5%的阳性细胞在活检。为pembrolizumab,截止为1%至50%!和用于atezolizumab它为1%至10%。

不同的企业在不同商业来源关卡药品经营使用PD-L1试剂来衡量其水平,毫无疑问,这些不同的试剂有不同的敏感性。

可能是最混杂的因素是,在肿瘤中的PD-L1的表达并不稳定:不仅可以将它局限于肿瘤的不同部分,但它可以出现和消失,这取决于治疗和其他知之甚少的影响。

导致临床医生同意他们将给予抗PD-1的药物给患者转移性肺癌或黑素瘤不管PD-L1的状态,根据FDA的指导方针。与此同时,许多正在进行的临床试验测试这些药物组患者基于PD-L1的表达,或简单地排除患者没有在他们的肿瘤的PD-L1表达。

现在,PD-L1的是不足够好的生物标记从接收的抗PD-1的药物排除的患者,因为即使PD-L1的阴性患者中获得来自PD-1的阻断不是从多西他赛(一个标准的化疗药物更加受益)。如果患者的PD-L1的负非小细胞肺癌有一个有意义的响应的10%至12%的机会,他们可能会强烈地倾斜成接收PD-1或PD-L1阻断剂,而不是要设立一个苛刻常规化疗可以提供仅一个短暂的响应。

一个更问题是,与关卡阻滞剂大多数试验仅接受PD-L1的阳性患者。这不仅剥夺患者可能延长生命的治疗,但排除了什么决定患者PD-L1的阴性肿瘤反应的可能性进行有意义的分析。

一个最近的一项研究进行了20次试验(1475例)nivolumab,pembrolizumab和atezolizumab在非小细胞肺癌,黑色素瘤和泌尿生殖系统癌症的荟萃分析。它看着PD-L1对肿瘤和患者的反应的存在之间的相关性。显著差异主要出现在非小细胞肺癌和黑色素瘤,但不是泌尿生殖系统癌症。忽视了在不同的试验PD-L1的表达不同的临界值,在PD-L1阳性的34.1%,谁用nivolumab和pembrolizumab治疗PD-L1阴性患者的19.9%,观察反应。这种差异是明显显著,但不是很大。

不包括PD-L1阴性患者的免疫检查点抑制剂的试验似乎是一个谬论。忽略许多其他的可能性,这是完全可能的,因为试剂的缺点,和PD-L1的难以捉摸的性质,许多PD-L1的阴性肿瘤可以是“ 假阴性 ”; 他们真的够表达PD-L1对免疫检查点药物反应。

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