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PD-1和PD-L1的机制,作为癌症免疫治疗

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:17

PD-1,免疫球蛋白的1型跨膜蛋白超家族[ 14 ],由一个细胞外N-末端IgV样结构域,跨膜结构域和胞质尾[的15 ]中抑制性信号传输[接合16 ]。上激活的免疫细胞类型,包括T细胞,B细胞,自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞,树突细胞(DC),巨噬细胞和宿主组织[中表达17,18 ],相关联的效应T细胞中的表达构抗原暴露,从而PD-1已经成为T细胞无反应或用尽[的标记物19。

PD-1具有两个已知的配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),这属于B7家族[ 20,21 ]。PD-L1的是主要配体和造血细胞上,包括T细胞,B细胞,树突状,巨噬细胞和肥大细胞表达[ 22 ],以及许多非造血细胞,包括内皮细胞和大量上皮细胞[ 23 ]。PD-L1的表达于许多肿瘤,包括癌症的各种器官如头和颈,肺,胃,结肠,胰腺,乳房,肾,膀胱,卵巢癌,宫颈癌,以及黑色素瘤,胶质母细胞瘤,多发性骨髓瘤,淋巴瘤发展,和各种白血病[ 24 - 28],从而抑制由PD-1表达的T细胞介导有效的抗肿瘤免疫反应11。

PD-1和PD-1升彼此相互作用并抑制T细胞的多种转录因子如GATA-3和T-bet的[表达式29 ]。此外,PD-1 / PD-L1的相互作用抑制增殖,存活和效应CD8的功能+细胞毒性T淋巴细胞(CTL),从而诱导肿瘤浸润T细胞的细胞凋亡30。在同基因移植模型异位PD-L1的表达在肿瘤细胞中促进从CTL控制[肿瘤细胞逃逸31 ]。

此外,已表明PD-L1的表达在调节性T细胞(Treg细胞),并保持其抑制功能[分化关键作用32 ]。因为调节性T细胞是在肿瘤微环境的肿瘤特异性免疫应答的重要抑制剂,PD-1 / PD-L1的介导产生的Treg可以帮助作为另一层保护肿瘤的免疫逃避。因此,PD-1或PD-L1的堵塞可以激活通过两个效应T细胞的活化和Treg抑制抗肿瘤活性。此外,PD-1 / PD-L1的相互作用可促进CD4的分化+ T细胞到FOXP3 + Treg细胞[ 30 ],进一步抑制免疫系统,并导致在癌症患者外周免疫耐受[ 33 ]。同时,PD-1封锁的影响可以部分由B细胞或NK细胞介导的。体外研究表明,PD-1能抑制B细胞受体的刺激信号,导致B细胞激活的恢复转染的PD-1的基因片段为B淋巴瘤细胞系[后34 ]。据报道,B细胞抗原受体信号通过诱导PD-1的表达[抑制B细胞增殖和功能34 ]和肿瘤产生的IL-18抑制通过提高PD-1的表达[NK细胞的功能35。

在基因水平上,肿瘤细胞可以通过涉及IFN-γ的多种致癌信号传导途径激活的PD-L1的表达/ JAK2 / IFN [ 24 ],PI3K [ 36 ],ALK / STAT3 [ 37 ],MEK / ERK / STAT1 [ 38 ] ,MYD88 / TRAF6 [ 38 ]或暴露于炎性细胞因子如IFN-γ[ 39 ]通过浸润免疫细胞产生的。

总之,PD-L1 / PD-1互为作用起着特异性T细胞的凋亡,肿瘤的免疫反应的抑制,肿瘤的免疫逃避[减少了重要作用40。PD-1 / PD-L1的途径的抑制可能会妨碍活化的效应T细胞的增殖,从CTL的杀灭引起肿瘤逃避,产生的抗肿瘤免疫应答的减弱41 ]。

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