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PD-L1的封锁的癌症免疫治疗

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:19

鉴于PD-1上的淋巴细胞中高度表达浸润人类肿瘤和循环肿瘤特异性T细胞[ 42 ],并连同该PD-L1的表达与预后在许多癌症中,这表明PD-L1的表达是一种机制相关肿瘤免疫逃避[ 24,28,31 ],这是合理的考虑对PD-1 / PD-L1的相互作用的阻断可能是一个有希望的抗癌免疫疗法。

对小鼠肥大细胞瘤模型的PD-L1过表达的体外抑制肿瘤定向T细胞的细胞毒性,进而促进肿瘤特异性T细胞和免疫逃避凋亡,这些作用可被PD-L1的[抗体介导的阻断中和24,31 ]。此外,在几个实验中,PD-L1的阻断可以促进肿瘤的免疫介导的破坏其表达PD-L1的[ 24,43 ]。

对于PD-L1表达的预后对肿瘤的临床意义是有争议的,在一些研究成果低劣相关[ 44 - 47在其他[]和卓越的成果39]。但共识是,没有显着的不良免疫相关的事件(irAE)的PD-1或PD-L1阻断的临床前模型的报道。总体而言,PD-1或PD-L1的治疗性阻断可能打破免疫抑制的这些多个层,从而允许有效的抗肿瘤T细胞反应。

非小细胞肺癌的研究

上的CD8 PD-1的过表达+ T细胞在NSCLC表明降低的各种细胞因子和T细胞增殖[的48 ]。异常表达PD-L1的已经在一系列的19%被鉴定到的非小细胞肺癌肿瘤例[100%49 - 52 ], ​​并与不良预后相关联[ 50,51 ]。另一方面,PD-L1的+细胞显着地增加了与相邻的肺实质的比较,以及对非小细胞肺癌细胞PD-L1的表达也与预后差,缩短OS的相关[48 ]。因此,它可以表明PD-1的相互作用的阻断使得肿瘤特异性T细胞释放其效应子功能的完整医疗设备上的非小细胞肺癌细胞。

迄今为止,其抑制由PD-1或PD-L1的封锁对PD-1途径的几个抗体已经发明出来。

Nivolumab

Nivolumab(BMS-936558)是阻断PD-1受体[完全人IgG4抗体53 ]。I期临床试验的结果显示在129以前治疗的患者中17%的客观缓解率(ORR)的晚期NSCLC [ 54 ]。虽然中位PFS在队列为2.3个月,中位OS为9.9个月内,这些谁回答享受持续的收益。具体地,2年OS率为24%,和许多完成96周连续治疗后仍留在缓解。

nivolumab最关键的临床资料是从Ib期剂量递增研究中招收269例各种晚期实体肿瘤,包括非小细胞肺癌[ 55 ]。NSCLC患者中观察到18%的有前途的响应率。irAE(腹泻,皮疹)的价格似乎是少数和容忍的。

在其他研究中,nivolumab也已在组合测试用铂一线非小细胞肺癌,用33%的ORR,和一个3级或49%4 AE率,并且最AE为归属于化疗[ 56 ]。

在上述试验中,患者通常接受抗PD-1抗体,直到进展为1至2年。如果研究参与者取得持久的响应,随后停止治疗后疾病进展,出现了对再激发机会在进展[时57 ]。

Lambrolizumab

Lambrolizumab(MK-3475)是针对PD-1 [化的IgG4抗体58 ]。在第一阶段的开放标签,剂量递增的研究招募晚期实体瘤患者,1例为鳞状细胞癌,观察一个未经证实的部分反应的临床活动。

BMS-936559(以前MDX-1105)是一个完全人,-L1特定的PD-IgG4的单抗[ 53 ]。我研究评估其抗肿瘤活性的相报10%的ORR的NSCLC患者[ 59 ]。报道肺炎病例。

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