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PD-1 / PD-L1的表达和EGFR / KRAS表达的相关性

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-31 18:20


在上述的临床试验中,只有患者的一个子集响应的PD-1阻断。而NSCLC为特征的司机突变定义分子子集,各具临床病理特征和有针对性的治疗潜力的疾病。因此,它是有吸引力探索临床病理特征和非小细胞肺癌的分子协会表达的PD-1或PD-L1的,这可能是抗PD-1 / PD-L1的免疫疗法的候选者。

众所周知,在非小细胞肺癌的患者中最常用的突变致癌基因之一是EGFR,受体酪氨酸激酶超家族的成员。表皮生长因子受体结合外配体,与他们和自动磷酸化[二聚化60 ]。然后,表皮生长因子受体充当细胞信号通路的关键调节分子,促进肿瘤细胞的增殖,浸润和转移[ 61 ]。EGFR是由非小细胞肺癌的40%至80%的过表达,且表达水平与EGFR酪氨酸激酶结构域的突变[相关62 ]。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI中)已经开发了用于晚期NSCLC的治疗多年[ 63 ]。不幸的是,NSCLC患者中只有一个部分是明智的EGFR-TKIs的。尽管最初的反应,成为肿瘤收购无论是在EGFR(T790M)辅助点突变或绕过规定从EGFR突变[正在进行信号等额外的基因改变TKI耐64 ]。

初步结果表明,PD-L1的表达可能与响应的PD-1的阻断[较高可能性相关联65 ],但与治疗应答相关可靠的生物标记物仍然知之甚少。表皮生长因子受体途径的活化可能参与抑制小鼠黑色素瘤模型中的免疫反应或者通过激活调节性T细胞或降低T细胞趋化[水平65 ]。此外,其他基因如KRAS,BRAF和ALK也很重要。

PD-1 / PD-L1的表达和EGFR表达之间的相关性的结果是有争议的。Gettinger等。得出的结论是EGFR或KRAS突变状态不与NSCLC患者[nivolumab的应答率相关66 ]。Akbay等[ 67 ]发现EGFR途径诱导PD-L1的表达的激活,以帮助NSCLC肿瘤从抗肿瘤免疫反应逃避。它已经观察到EGFR信号是独立的其对细胞增殖和存活的影响。D'Incecco等。[ 68 ]观察到的PD-1阳性地位显著与KRAS突变(的存在有关P  = 0.006),而PD-L1的正状态是显著EGFR突变(的存在有关P  = 0.001)。患者PD-L1阳性表达对EGFR-TKIs的灵敏度更高,更长的时间来发展和OS(P  比PD-1阴性的患者= 0.09)。穆等人。观察到,在Ⅰ期NSCLC患者PD-L1的速度过表达为39.9%(一百六十三分之六十五),但有/ KRAS / BRAF / ALK表达[PD-L1的表达和EGFR之间无显著相关51 ]。类似地,Zhang等人 发现有肺腺癌[PD-L1的表达和EGFR / KRAS表达之间无显著关系69 ]。

决定性,所提到的基因,不仅EGFR,而且其它一些基因,如KRAS,BRAF或ALK,不能令人满意的生物标记物用于评估的PD-1 / PD-L1的途径根据现有的研究结果的堵塞的效果。

未来的前瞻性

现在,迫切需要将要解决的问题包括使用抗体的开始时间点,给药的持续时间,与其他治疗方法的结合,优先人口的识别和抗体抗性[的克服28 ]。

参照与其他治疗方法的结合,在不同的分子和细胞机制从而CTLA-4和PD-1表明,这些途径的组合治疗策略可能是协同的癌症免疫治疗。合并的CTLA-4和PD-1阻断的临床前模型中已显示有希望的结果,而不在毒性[一个显著增加70 ]。在单一疗法设置检查点阻断抗体的临床活性被建立,并且在随后的步骤是,以评估组合的安全性和活性。

一个值得注意的一点是,PD-1 / PD-L1的治疗机制的靶向治疗是化疗和分子目前靶向治疗的不同。因此,需要用于治疗效果的新的评估标准。我们提出了一个初步evalation系统另一广泛使用的抗肿瘤免疫疗法的效果,细胞因子诱导的杀伤细胞治疗[ 71 ],以及用于PD-1 / PD-L1的系统靶向治疗推测为相似到一定程度。

此外,T细胞,B细胞,NK细胞,NKT细胞,树突,和巨噬细胞的PD-1的阻断的抗癌活性的相对贡献应更深地澄清,如PD-1在所有这些类型的表达的免疫细胞。

确凿,PD-1和PD-L1是在肿瘤发展的重要关卡。PD-1 / PD-L1的通路是用于治疗非小细胞肺癌有前途的靶,以及它与由渐进研究EGFR / KRAS基因突变需要确认的相关性。

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