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癌症免疫疗法和PD-1 / PD-L1的关卡通路

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-09-01 18:37

反对侵略性的癌症肿瘤有希望的治疗靶标

身体有对抗癌症通过被称为癌症的免疫力的周期(一个过程的自然保护机制陈Mallman,2013)。根据这个模型,在正常情况下,免疫系统执行一系列的步骤,从而导致一种抗癌免疫应答和癌细胞死亡:

肿瘤细胞产生突变的其通过树突细胞捕获抗原。

树突细胞素与肿瘤抗原的T细胞和刺激细胞毒性T细胞的活化。

活化的T细胞,然后前往肿瘤浸润和肿瘤环境

活化的T细胞识别并结合的癌细胞。

结合的效应T细胞释放细胞毒素,其诱导凋亡在其靶癌细胞

​垂死肿瘤细胞释放额外的肿瘤相关抗原,其进一步传播免疫力周期针对癌细胞。

T细胞的活化是由微调响应并保持适当的认可和肿瘤的破坏,免疫反应,从而导致损害正常,健康组织的不适当的过度刺激之间的平衡刺激和抑制信号调节。(Villaruz等,2014)。当T细胞受体识别抗原呈递细胞(APC)的表面上的抗原,随后充分T细胞的活化,当共刺激相互作用的APC和T细胞之间发生发生的T细胞特异性应答。

PD-1 / PD-L1的通路

对PD-1(程序性细胞死亡 - 1)受体(也称为CD279)被激活的T细胞的表面上表达。它的配体PD-L1(B7-H1; CD274)和PD-L2(B7-DC; CD273)的树突状细胞或巨噬细胞的表面上,通常表示。PD1和PD-L1 / PD-L2属于家庭充当共抑制因子,其可停止或限制的T细胞应答发展的免疫检查点蛋白质。PD1 / PD-L1的相互作用确保了免疫系统仅在适当的时间,以便最小化慢性自身免疫性炎症的可能性激活。

当PD-L1的结合PD-1,一种抑制信号被发送到T细胞,从而降低细胞因子的产生,并抑制T细胞增殖。肿瘤细胞利用此免疫关卡途径作为一种机制以逃避检测和抑制免疫应答。

PD-L1的是通常在肿瘤细胞上或在肿瘤微环境(Pardoll,2012)未转化的细胞中表达。PD-L1的对肿瘤细胞上表达的结合PD-1受体的活化的T细胞,从而导致细胞毒T细胞的抑制。这些失活的T细胞在肿瘤微环境保持抑制。的PD1 / PD-L1的通路表示由肿瘤细胞响应于内源性抗肿瘤活性产生适应性免疫耐药机制。

肿瘤免疫治疗的研究努力克服癌症的抗免疫反应,刺激人体自身的机制来保持对癌症有效的能力。自1990年以来已经有许多策略来阻止关键免疫抑制剂的检查点和FDA已经批准比在癌症治疗中使用了十几个单克隆抗体多。

近日,针对PD1和PD-L1单克隆抗体治疗已显示出可喜的成果,包括Nivolumab;由施贵宝公司,这被批准用于治疗先前转移性黑色素瘤和鳞状非小细胞肺癌制定了一个反毒品P​​D1。另一种抗PD1药物,Pembrolizumab,由默克公司研制被批准用于治疗先前转移性黑色素瘤。类似的策略,目前正在探讨针对PD-L1治疗其他癌症类型包括非鳞状非小细胞肺癌,肾细胞癌和膀胱癌。MEDI4736,由阿斯利康开发了一种新的抗PD-L1的药物被证明是有效的在早期临床试验。罗氏领先的抗PD-L1的候选药物,Atezolizumab(MPDL3280A),已经显示出在早期临床试验显著的好处。

肿瘤免疫治疗预防癌症提供了新的武器,在未来这些靶向药物的目标是最终替代传统的化疗和放疗。

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