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PD-1抑制剂国际重磅抗癌新药

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-10-08 10:55

PD-1,身价高达7.95亿美元!大名鼎鼎的PD-1抑制剂,近两年来在癌症治疗领域中,PD-1抑制剂因抗肿瘤疗效佳赚足了眼球,俨然成了最耀眼的明星药物。

国内外的制药巨头一直争抢着跟PD-1这个巨星合作。

今年6月14日,中央电视台《新闻直播间》还做了一期关于“PD1抗体成为肿瘤治疗主流方向” 的专题报道。

然而,PD-1到底是何方神圣?为什么这么火?

PD-1全名是程序性死亡分子1,英文名叫programmeddeath-1(PD-1),是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体,PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号,诱导T细胞凋亡,抑制T细胞的活化和增殖。

PD-1抗肿瘤的故事

超级保镖T细胞被攻陷:肿瘤细胞很聪明,知道只要拿下保镖就可以大闹天宫,可以通过对免疫系统超级保镖T细胞的回应将T细胞免疫应答关闭从而逃避人体免疫系统。配体PD-L1可以在各种肿瘤组织中表达,在功能上来说,PD-L1可以交联PD-1受体,就能将T细胞五花大绑,抑制T细胞的活化或诱导T细胞凋亡,T细胞作为身体的超级保镖已经被俘虏,肿瘤细胞进入身体犹入无人之境,开始烧杀抢掠等大逆不道的行径。

然而,科学家们已经发现了如何阻止肿瘤坏蛋对超级保镖T细胞五花大绑,让超级保镖T细胞继续攻击肿瘤坏蛋。

超级保镖T细胞获救,继续发挥保卫作用:科学家应用PD-1及PD-L1阻断性抗体,令肿瘤坏蛋对T细胞松绑,超级保镖T细胞获救,于是拿起武器对肿瘤坏蛋进行反击, 因此T细胞免疫应答增强,身体大国也能国泰民安。可见,通过拮抗PD-1/PD-L1通路可作为治疗肿瘤的一种方法。

面对四方大敌,PD-1抗体节节胜利

面对四方大敌肿瘤君们,如肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、血液肿瘤和脑肿瘤等,PD-1抗体奋力抗战,已然节节胜利。目前临床试验中已经包括目前多种针对PD-1通路阻断的单克隆抗体药物正在研发中,这些药物对多种肿瘤都有良好的活性,可带来持久的缓解:黑色素瘤(17-40%的患者缓解);肺癌(10-30%);肾癌(12-29%);膀胱癌(25%);卵巢癌(6-23%);头颈癌(14-20%);霍奇金淋巴瘤(87%);胃癌、乳腺癌、间皮瘤等。

然而,不是所有患者都会对PD-1有响应。目前来看,恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益,非小细胞肺癌的响应比例大概是20%,肝癌的初步数据也是20%,肾细胞癌的大概是20%到30%。

安全性相对较高

默沙东公布了在美国获批的首个抗PD-1药物Keytruda治疗25例胸膜间皮瘤患者的疗效和安全性数据。数据显示,Keytruda治疗取得了28%的ORR;有48%的患者病情稳定,疾病控制率达到了76%。治疗相关的最常见不良事件(发生于≥20%患者)包括疲劳(24%)、恶心(24%)。研究中未发生治疗相关不良事件的停药,也没有发生治疗相关的死亡事件。

也有研究发现,Keytruda治疗后,不到10%的患者出现3级或者更高级别的药物相关的不良事件。其中有一例与药物相关的死亡,原因是肺炎;这种症状在3.6%的患者中出现。其它一些免疫相关的不良事件包括输液反应和甲状腺功能减退。

相对CAR-T,PD-1略胜一筹

CAR-T疗法和PD-1/ PD-L1免疫疗法分别占据了肿瘤免疫疗法的半壁江山。CAR-T技术全称为嵌合抗原受体-T细胞技术,是近年来兴起的一种明星肿瘤免疫疗法。采用向分离获得的患者T细胞内转入一种特殊的嵌合抗原受体基因,使其在进行扩增表达后再回输至患者体内。此时T细胞表面表达的嵌合抗原受体将帮助T细胞靶向识别和高效杀灭肿瘤细胞。

一直以来,CAR-T细胞疗法虽然对白血病、淋巴瘤有很好的效果,但是在实体瘤治疗上一直没有很好的疗效。与CAR-T不同,PD-1抑制剂在实体瘤也有相当的疗效在癌症免疫治疗领域,它无疑是另一迅速红遍天的明星。

然而目前研究人员仍然不知道PD-1的有关分子信号,以及PD-1信号如何同其它免疫疗法相互交错来治疗疾病,当然这都有待于后期的研究来阐明。PD-1还有多大的能耐,我们且拭目以待!

opdivo

目前获得美国FDA批准上市的PD-1抑制剂有默克的Keytruda(通用名:pembrolizumab)和施贵宝的Opdivo,二者都曾获得过FDA突破性药物称号。虽然pembrolizumab率先在美国上市,但在非小细胞肺癌领域Opdivo稍微领先,而且FDA批准Opdivo用于治疗晚期黑色素瘤比预计的评审时间提前了3个月。Opdivo的一个非鳞癌3期临床实验估计年中会有结果报道。当然默克在非小细胞肺癌领域也不甘落后,而且其终场发挥能力也有目共睹,默克今天也报道Keytruda预计今年中期提交非小细胞肺癌的sBLA。所以施贵宝要想保证在非小细胞肺癌领域的优势还要继续给力。当然无论是谁胜出受惠的还是患者,免疫哨卡抑制剂的应答人群目前虽然大约只有30%,和其它疗法的联合使用有望进一步扩大战果,治愈癌症已经不再只是一个梦想。

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