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PARP抑制剂在BRCA相关的卵巢癌和超越!

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2017-12-07 09:37

聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是最令人兴奋的新型肿瘤药物之一,其发展与对靶向DNA损伤应答和DNA修复的治疗脆弱性越来越认识相吻合。PARP抑制剂的初步临床试验在大约十年前开始,随后发现这些试剂在体外具有提高的BRCA突变的癌细胞中的抗癌活性,与具有完整DNA修复的BRCA野生型癌细胞相比。这一观察之后,临床试验测试了第一个进入临床试验的PARP抑制剂olaparib(Lynparza),并首次在2014年获得了美国和欧洲的监管部门的批准。在2008年的ASCO年会上,

“在2008年的ASCO年会上,我听了olaparib的第一阶段研究结果,看到了经过严重预处理的BRCA突变的卵巢癌的抗癌疗效,我知道PARP抑制剂将成为重要的抗癌药物。”- Ursula A. Matulonis博士

PARP抑制剂通过抑制PARP酶的功能发挥其抗癌作用,PARP酶有助于结合单链DNA损伤并启动修复; 这些药物还将PARP捕获在损伤部位的DNA上,导致DNA修复的失效。PARP抑制剂通过利用合成致死性的概念来工作,这意味着如果两个独立的基因畸变或突变共存,则发生细胞死亡,但是如果其中仅一个存在,则细胞是可行的。结果,PARP抑制剂在癌症细胞中显示出最大的活性,在具有进行同源重组的有助于修复双链DNA断裂的关键基因的基因中具有突变。因此,两个遗传事件的组合 - BRCA突变的存在和 使用阻断单链DNA断裂修复的PARP抑制剂导致合成致死性和细胞死亡。

PARP抑制剂具有其他的抗癌作用机制,即PARP酶PARP1和PARP2具有免疫功能等作用,也可能影响和增强PARP抑制剂的抗癌作用。已经鉴定了几种PARP抑制剂抗性机制,包括通过BRCA逆转突变的发展来恢复DNA修复。该过程恢复BRCA基因的开放阅读框,从而产生PARP抑制剂抗性。其他抵抗机制包括53BP1和REV7的缺失,两者均参与DNA修复,以及增加的药物外排机制,如ABCB1上调所见。1,2 了解和克服PARP抑制剂耐药性是研究的关键领域,因为接受它们的患者最终会发展成癌症进展。

临床发展

PARP抑制剂在肿瘤学领域的临床开发已经采取了几个不同的方向,包括单药和联合检测。单药策略已经导致了PARP抑制剂在卵巢癌中的当前成功以及多项监管批准。单药PARP抑制剂已被用于治疗复发性卵巢癌(奥拉帕尼,rucaparib [Rubraca])的初级治疗或作为使用基于铂的化学疗法(niraparib [Zejula],olaparib)的抗癌应答后的维持治疗。

由于用PARP抑制剂观察到的骨髓抑制,将这些药物与化疗联合需要剂量减少PARP抑制剂和/或化学治疗剂,并且通常是缩短的治疗时间表。测试PARP抑制剂组合后的基本原理是提高一种或两种药物的有效性; 基于确切的组合和正在研究的癌症,协同作用或加性效应的机制是多因素的,并且可以包括增加癌细胞中的同源重组缺陷或增强PARP酶活性或PARP诱捕。

FDA批准的PARP抑制剂

  • Olaparib(Lynparza),2014年12月批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌(种系突变)
  • Rucaparib(Rubraca),2016年12月批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌(种系和体细胞突变)
  • Niraparib(Zejula),2017年3月批准上皮卵巢,输卵管和原发性腹膜癌有关完整的说明和处方信息,请访问FDA.gov。

目前正在进行的几项III期临床试验正在测试PARP抑制剂和化疗联合化疗与单独化疗相比的益处,至少有三项III期临床研究报道了阴性结果。这些研究包括在非小细胞肺癌或乳腺癌(ClinicalTrials.gov的标识号为NCT02032277和NCT02106546)3的联合化疗中添加PARP抑制剂veliparib,以及在进展期胃癌(NCT01924533)中每周紫杉醇添加奥拉帕尼(Olaparib) 。4这些负面试验表明这一发展战略或者是有缺陷的或将需要更多的临床试验的时间和精力来建立组合的剂量和优于单纯化疗时间表。

将PARP抑制剂与生物制剂结合是另一种正在测试的策略,并且避免了PARP抑制剂和化学疗法组合所观察到的过度的骨髓毒性。我们Dana-Farber癌症研究所的研究小组与国家癌症研究所的同事密切合作,对奥拉帕尼与研究的血管内皮生长因子受体抑制剂Cediranib的组合进行了测试,结果表明单独使用olaparib的II期临床结果,特别是BRCA野生型卵巢癌。5这些结果已导致III期研究在两个铂抗性和铂敏感卵巢癌(NCT02502266和NCT02446600)比较奥拉帕尼加西地尼布对标准治疗; NCT02446600在2017年11月完成了应计。

其他多项研究正在用其他生物制剂(包括免疫治疗剂(如程序性细胞死亡蛋白1 [PD-1],程序性细胞死亡配体1 [PD-L1]和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA -4]抑制剂)和其他靶向药物如ATR抑制剂,PI3激酶抑制剂和热休克蛋白(HSP)90抑制剂。这确实是一个激动人心的,有前途的策略,试图增加癌细胞的同源重组缺陷,而不引入显着和重叠的骨髓抑制,并且可能将PARP抑制剂用于BRCA野生型和同源重组 - 熟练的癌症。

当前的监管批准

现在三种PARP抑制剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于复发性卵巢癌:

(1)Olaparib适用于复发性生殖系BRCA突变的卵巢癌患者,这些患者已接受三线或三线以上的化疗,并且在2017年8月17日之前也用于铂敏感性复发患者的铂后维持治疗对铂类化疗有反应,无论BRCA或肿瘤同源重组状态如何。随着FDA最近批准,奥拉帕尼的配方和剂量已经从胶囊(每天两次400mg,如2014年FDA最初批准;每天16粒)改为片剂(每天300mg,每天4片) 。

(2)Rucaparib适用于至少接受过两次化疗的BRCA突变卵巢癌患者(有害肿瘤或种系突变)。每天两次口服rucaparib剂量600毫克。2017年10月9日,FDA向美国FDA提交了一份补充性新药申请,作为对基于ARIEL3结果的铂类化疗的反应性卵巢癌患者的维持治疗。6

(3)无论BRCA或肿瘤同源重组状态如何,Niraparib均可作为铂类敏感性复发性卵巢癌患者的维持治疗,这种治疗方式与奥拉帕里维持治疗的批准类似。尼拉帕尼的剂量为300毫克,每天口服一次。

“由于同源重组相关基因如BRCA1,BRCA2等的种系和体细胞检测变得越来越普遍,PARP抑制剂的使用一定会增加。”- Ursula A. Matulonis博士

因此,肿瘤学家现在有三种药物,它们类似地将PARP捕获到DNA上,并抑制PARP抑制剂的两个关键功能PARP的酶活性[ 2,7],并且具有重叠的适应症。然而,这些药物具有不同的代谢机制,时间表和剂量,以及一些重要的毒性差异,所以肿瘤学家需要通过FDA批准的包装说明书熟悉每种药物。

此外,PARP抑制剂正在除卵巢癌以外的其他癌症中进行检测。在2016年1月,olaparib被授予突破性疗法指定作为一个单一的代理人用于治疗BRCA或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者谁已经接受了紫杉烷为基础的化疗和至少一个新的激素药物。TO-PARP研究中观察到的这一指标是基于33%的反应率。8

最近,奥林匹克研究在乳腺癌BRCA突变检测中检测了奥拉帕尼,并将其与标准化疗进行了比较,该研究显示了奥拉帕尼与标准化疗相比4个月的无进展生存期改善。9 2017年10月17日,美国FDA认可,并授予优先审核的补充新药申请奥拉帕尼患者的生殖细胞BRCA以前用化疗治疗-mutated HER2阴性的转移性乳腺癌。

患有其他BRCA突变的癌症的患者也显示PARP抑制剂的反应,特别是胰腺癌,前列腺癌和黑素瘤。由于BRCA1,BRCA2等同源重组相关基因的种系和体细胞检测变得越来越普遍,因此鉴定出具有潜在的DNA修复缺陷的癌症的数量 - PARP抑制剂的使用一定会增加。

毒性

PARP抑制剂类相关毒性包括骨髓抑制伴中性粒细胞减少症,贫血和血小板减少症; 胃肠道副作用; 和疲劳。批准的PARP抑制剂中的骨髓抑制程度不同,可能是由于每种药物的推荐起始剂量,预处理的程度和药物代谢。

肿瘤科医师需要注意骨髓抑制,并密切关注患者的全血细胞计数,包括白细胞和嗜中性粒细胞,血小板和红细胞计数。对于niraparib,包装说明书建议第一个月的治疗和每月检查每周血细胞计数; rucaparib和olaparib包装插页推荐每月全血细胞计数。临床医生可能需要更频繁地监测血细胞计数,这取决于患者的基线计数和PARP抑制剂所呈现的血液学效应。

选择PARP抑制剂临床试验

  • Talazoparib,用于晚期血液恶性肿瘤和晚期或复发性实体瘤
  • Veliparib,用于晚期卵巢癌,三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌

急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的风险<2%,单药PARP抑制剂的重要但更罕见的血液学毒性; PARP抑制剂与安慰剂的随机研究显示两组之间存在可比较的AML和MDS风险,因此表明这种风险与治疗的患者人群,其基础遗传学和先前的治疗相比与PARP抑制剂治疗相关。但是,无论PARP抑制剂的选择如何,我都会告诉患者罕见的AML或MDS风险。用PARP抑制剂观察到的其他重要毒性包括疲劳和胃肠毒性,例如恶心,呕吐,消化不良,厌食,味觉障碍,食欲下降和腹泻。

“PARP抑制剂的未来是令人兴奋的,因为它们在DNA修复中具有潜在缺陷的癌症中具有强大的单一药物活性,其可控制的安全性以及它们是患者可以在家中服用的口服药剂的事实。”- Ursula A. Matulonis博士

使用olaparib和rucaparib,观察到肌酐升高,这可能是由于它们对肾转运蛋白例如OCT2,MATE1(也是肝表达的)和MATE2-K的作用。使用Rucaparib也可以导致肝功能测试的抬高。PARP抑制剂之间的其他毒性差异包括心悸和3级或4级高血压的10%风险,其中由于niraparib结合并由此抑制多巴胺转运蛋白,去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转运蛋白的能力,可能是由于niraparib。10因此,niraparib包装说明书建议第一年至少每月进行一次血压和心率监测。我建议患者 - 尤其是那些确诊高血压诊断的患者 - 在开始使用niraparib后每天在家检查血压,如果上升高于基线,请与我联系。

其他独特的毒性包括鲁卡利巴的胆固醇升高,奥拉帕尼引起的肺炎的2%风险,以及这些药物感染的风险增加。例如,奥拉帕尼包装说明书报告有> 20%的鼻咽炎和上呼吸道感染的风险。

成本考虑

PARP抑制剂对患者的经济负担是一个重要且及时的话题,我认为肿瘤医师需要传达特定患者获得的益处与处方PARP抑制剂的财务成本。患者将根据PARP抑制剂的同源重组 - 精通或缺乏的方式,从而获得不同程度的PARP抑制剂的益处,并且还取决于这种状态,将在药物上保留不同的时间。而且由于可用的PARP抑制剂与卵巢癌治疗的FDA指征非常相似,并具有相当的疗效水平,所以关于PARP抑制剂选择的决定可能受成本的影响。

该学院为临床和经济评论最近发布了其经济性和有效性报告的最终结果在九月2017年,它试图定量调查作为治疗PARP抑制剂的成本效益BRCA -mutated卵巢癌(奥拉帕尼,rucaparib)和在经常性环境中维护铂金。鉴于PARP抑制剂是一类新的药物,寻找用于成本分析的比较药物是困难的,有时甚至是不可能的,这使得对PARP抑制剂使用的这些类型的经济分析有缺陷。

尽管如此,PARP抑制剂的财务成本对于患者和临床医生来说都是一个重要且真实的考虑因素。根据我自己的实践,我的几个病人每个月都不得不从口袋里支付数千美元作为一个共同付款,这是不能接受的,也是不幸的。

展望未来

PARP抑制剂的未来是令人兴奋的,因为它们在DNA修复中具有潜在缺陷的癌症中具有强大的单一药物活性,其可控的安全性,以及它们是口服药物,患者可以在家中远离肿瘤诊所。迄今为止,将PARP抑制剂与化学疗法结合是一个挑战,迄今为止这种联合治疗的III期临床试验为阴性; 其他人正在进行,我们正在等待他们的结果。

其他使用PARP抑制剂和生物制剂组合避免重叠的骨髓抑制的方法,因此需要剂量和时间表减少看起来比PARP抑制剂和化疗组合更有前途。这些策略旨在诱导同源重组缺陷,从而增加癌细胞对PARP抑制剂的敏感性,而不管其同源重组状态或克服潜在的PARP抑制剂抗性机制。

许多研究正在将PARP抑制剂与抗血管生成剂,免疫疗法和其他靶向药物如PI3激酶,ATR和HSP90抑制剂结合起来。对PARP抑制剂耐药机制的更好的理解应该导致PARP抑制剂策略的发展并将其转化为临床实践。

披露:Matulonis博士是研究19和NOVA研究的北美主要研究者; 在2X肿瘤学和清晰基金会的科学顾问委员会; 并曾担任礼来,克洛维斯肿瘤学,默克,Myriad,富士胶片和Geneos Therapeutics的顾问。

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