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Pembrolizumab在NSCLC中以PD-L1表达存活

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2017-12-07 10:04

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中约23%至28%的患者具有高程度的程序性死亡配体1(PD-L1)表达,其被定义为膜性PD-L1表达至少50%不管染色强度(即50%或更大的PD-L1肿瘤比例得分)如何,从相位主旨-001和相3主旨-010研究的数据表明,晚期NSCLC患者和50%或更大的PD-L1肿瘤比例得分均低于具有较低比例的肿瘤分数更可能有一对pembrolizumab的响应,一种高度选择性的人源化单克隆抗体,可防止PD-1参与PD-L1和PD-L2的程序性死亡1(PD-1)。

目前针对晚期非小细胞肺癌的一线治疗决策是基于遗传畸变的存在,例如表皮生长因子受体(EGFR)的敏化突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的易位(translocations )。然而,大多数非小细胞肺癌患者并不包含这些致癌驱动因素,对于这些患者,治疗方案仅限于细胞毒性化疗。参加KEYNOTE-001试验的既往未治疗NSCLC且PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高的患者,联合使用pembrolizumab(每2或3周给药,剂量为10 mg / kg体重)有效率为58.3%,中位无进展生存期为12.5个月,24个月总生存期为60.6%。

在国际随机开放的第3期KEYNOTE-024试验中,我们比较了pembrolizumab(每3周固定剂量200 mg)和研究者选择细胞毒性化疗作为晚期NSCLC患者的一线治疗和50%或更高的PD-L1肿瘤比例评分。

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方法

耐心

患者18岁以上的老年人有资格报名,如果他们有组织学或细胞学证实IV期非小细胞肺癌无致敏EGFR突变或ALK易位,经历了转移性疾病没有以前的全身治疗,并有一个东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态评分为0或1分(5分制,0分表示无症状,分数越高表示残疾越高),根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版本5中的至少一个可测量病变预期寿命至少3个月,PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高。如果患者接受全身性糖皮质激素(不包括每日接受肾上腺或垂体功能不全的糖皮质激素替代治疗)或其他免疫抑制治疗,或者未经治疗的脑转移,以前曾接受全身治疗的活动性自身免疫性疾病2年,活动性间质性肺病或曾接受过糖皮质激素治疗的肺炎病史。

试用设计和治疗

患者按1:1的比例随机分配接受pembrolizumab治疗(静脉注射,每3周200mg)35个周期,或者研究者选择以下五种铂类化疗方案之一4至6个周期:卡铂加培美曲塞,顺铂加培美曲塞,卡铂加吉西他滨,顺铂加吉西他滨或卡铂加紫杉醇(补充附录中的表S1,可在NEJM.org网站上获得本文的全文)。包括培美曲塞在内的化疗方案仅适用于非鳞状肿瘤患者; 这些患者在联合化疗完成后可继续接受培美曲塞维持治疗。在患者进行随机化之前选择预期的化疗方案,包括使用培美曲塞维持疗法。根据ECOG性能状态评分(0对1),肿瘤组织类型(鳞状与非鳞状)和入选区域(东亚与非东亚)对随机分组进行分层,并没有包括任何有关平均分布参与网站注册或按网站分层。补充附录),治疗相关的不良事件具有不可接受的严重程度,或撤回同意或直到调查员决定撤回患者,以先发生者为准。如果符合安全标准,化疗组中有疾病进展的患者,通过盲法,独立的中心影像学检查进行验证,可以跨越接受pembrolizumab。从pembrolizumab组到化疗组没有预先计划的交叉,在pembrolizumab组患者的疾病进展后没有关于治疗的指导。处于临床稳定状态且被研究者认为获得临床益处的任一治疗组中的患者可以在疾病进展之后继续治疗。充分指导治疗决策,协议,可在NEJM.org网站上查阅。

试用评估

使用市售的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法(Dako North America),在中心实验室中在福尔马林固定的肿瘤样品中评估PD-L1表达。6,7通过核心针或切除活组织检查或在转移疾病被诊断时切除的组织获得肿瘤样品。不允许使用细针抽吸或从照射部位获得的样品,或在辅助或新辅助治疗前使用。每9周获取肿瘤的影像学研究,根据RECIST通过盲法,独立的中心放射学评估评估对治疗的反应。对不良事件进行复查,进行体格检查,并在治疗期间和停药治疗期间每3周对生命体征,差异计数的全血计数和综合血液面板进行评估; 每6周评估T3,游离T4和促甲状腺素。在生存的后续阶段,每2个月接受一次患者的生存评估。完整的评估时间表在试验方案中可用。所有不良事件和异常按照国家癌症研究所不良事件常见术语标准4.0版进行分级。

终点

主要终点是无进展生存期,其被定义为从随机化到疾病进展的时间或任何原因导致的死亡。次要终点包括总生存率,即从任何原因的随机化到死亡的时间; 客观缓解率,定义为确诊完全或部分缓解的患者百分比; 和安全。探索性终点是响应的持续时间,其被定义为从首次记录对疾病进展的完全或部分响应的时间。协议中提供了完整的终点列表。意向治疗人群评估疗效,包括所有接受随机分组的患者。在接受治疗的人群中评估安全性。

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