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关键蛋白的新结构为更好的药物设计提供了线索

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2017-12-29 09:47

斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们深入研究了用于药物设计的关键蛋白质的核心,并发现了可能导致疾病靶向的新方法的动态结构特征。被称为A2A腺苷受体(A2aAR)的蛋白质是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员,其约占全部批准的药物的40%的目标。

A2aAR信号机制的新的,更详细的图像揭示了其内部工作的关键部分,包括一个氨基酸,就像一个“切换开关”,控制信号通过细胞膜。

诺贝尔奖获得者,TSRI结构生物学教授Cecil H.和Ida M. Green教授Kurt Wthrich博士说:“这一基本知识可能有助于改进药物设计。

研究结果今天在“细胞”杂志上发表。

成像技术揭示了蛋白质如何变形

所有人类细胞都含有A2aAR和其他GPCR嵌入其质膜中。人体内已发现800多种GPCRs,每种都有调节机体功能的作用。例如,A2aAR调节血流和炎症,并介导咖啡因的作用。A2aAR也是治疗帕金森病的有效目标,也是治疗癌症的新靶点。

Wthrich说:“GPCR几乎能做到你能想象的所有事情。“但是很长时间以来,药物设计都是在不知道GPCR的外观的情况下完成的。”

对于新研究,研究人员旨在更好地了解A2aAR功能与其结构动态变化之间的关系,以帮助通知药物设计。

这项研究建立在以前的研究基础上,科学家使用了一种称为X射线晶体学的成像技术来确定A2aAR的三维结构。图像显示A2aAR看起来像是一条细胞膜交叉的链,并且在面向细胞外的一侧具有开口。GPCR结构的突出膜的区域与药物和其他分子相互作用,以信号通知细胞内的蛋白质。

虽然晶体结构提供了关键的受体形状在非活动状态和活跃状态,但是当A2aAR遇到新的结合伴侣如候选药物时,它们不能显示运动和结构变化。简而言之,新研究中的研究人员需要研究A2aAR为什么会这样工作。

为了解决这个问题,研究人员使用了一种称为核磁共振(NMR)光谱的技术,该技术创建强磁场来定位样品中探针的位置。Wthrich是核磁共振领域的领导者,并于2002年获得诺贝尔化学奖,因为他是核磁共振研究领域的先锋人物,研究生物分子的结构。利用核磁共振技术,科学家们可以确定蛋白质的结构,并在生理温度下研究它们在溶液中的动态特性 - 它们存在于人体内的方式。

在这项新研究的第一作者,TSRI的Matthew Eddy博士带领下,研究人员用NMR观察了许多不同构象的A2aAR,揭示了它是如何在药物治疗作用下改变人体细胞表面形状的。

重要的是,核磁共振使团队可视化A2aAR内部结构的变化。这使得他们超越了之前的解决方案核磁共振研究,其重点是技术上不太需要观察的NMR-可观察的探针附着在灵活的GPCRs部分,大部分位于或靠近受体表面。新研究中的方法使得研究人员能够跟踪细胞外表面的药物结合对细胞内表面的蛋白质结构和动力学变化(信号转移的结构基础)在整个GPCR心脏中的影响。

就像研究人员看到一辆汽车,并用核磁共振,他们终于可以检查其发动机。

反思我们如何设计药物

A2aAR结构中的两个细节让研究人员了解未来的药物如何操纵受体。一个关键的发现是,取代受体中心的一个特定的氨基酸,破坏了受体发送信号进入细胞的能力。

“有了这个发现,我们可以说'阿哈!正是这种结构上的变化杀死了信号活动。也许我们可以改变药物来克服这个限制,”Wthrich说。

研究人员还透露了A2aAR中“切换开关”的活动。先前的研究表明,A2aAR中的一种色氨酸氨基酸与A2aAR的活性一起上下翻转。通过核磁共振,科学家们直接观察到了这种独特的色氨酸,因为它改变了针对不同药物的取向。化学家可能会修改药物来操纵此开关并控制A2aAR信号。

研究人员强调,这项新研究可能与大多数GPCR大家族有关。事实上,这项研究的结构细节可能适用于600多个“A类”GPCRs在我们的身体。

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