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错误折叠的蛋白质引起昼夜节律的破坏

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2017-12-29 10:01

美国南卡罗来纳医科大学的Hollings癌症中心研究人员发现,肿瘤细胞利用未折叠的蛋白质反应来改变昼夜节律,从而促进更多的肿瘤生长。根据12月11日在线发表在“ 自然 - 细胞生物学”上的一篇论文,生物钟的一个关键部分反对这个过程。

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对于肿瘤的生长和扩散,癌细胞必须制造比正常量更多的核酸和蛋白质,才能自我复制。然而,在增加蛋白质合成的正常细胞和癌细胞中,这些蛋白质中的一小部分不能正确折叠。当发生这种情况时,细胞激活其未折叠的蛋白质反应(UPR),这减慢了新蛋白质的产生,而错误折叠的蛋白质被重折叠。最终,错误折叠的蛋白质的积累变成有毒的并导致细胞死亡。然而,癌细胞已经学会了在需要时使用UPR来减慢蛋白质合成,以便处理错误折叠蛋白质的积压。这有助于他们在杀死正常细胞的条件下生存。

MUSC Hollings癌症中心的脂质组学,病理学和治疗学SmartState教授,该项目的高级研究员J. Alan Diehl博士表示,这种适应模式经常在肿瘤细胞中出现。Diehl说:“肿瘤细胞正在做的是采取已经存在于细胞中的途径,并利用其优势。

然而,目前还不清楚癌细胞如何能够使用UPR活动来影响昼夜节律。迪尔的研究小组发现,UPR和昼夜节律连接在一起,引导细胞的发条,并且癌细胞使用UPR操纵生物钟,使其能够在对正常细胞有毒的条件下存活。

首先,迪尔和他的研究人员根据已知的有关细胞中蛋白质合成的原理提出了一个新的想法。首先,他们知道,UPR在肿瘤中发生了改变,其次,细胞建立了一个昼夜节律,通过产生某些蛋白质的水平来调节新陈代谢,这些蛋白质与光明和黑暗的自然循环一起上升和下降。第三,其他科学家观察到肿瘤细胞的昼夜节律发生改变。由于蛋白质生产与昼夜节律相关联,因此Diehl小组询问错误折叠的蛋白质是否会改变癌细胞的昼夜节律。

在他们的第一套实验中,迪尔的研究团队使用化学物质来激活骨肉瘤细胞中的UPR。他们发现,当被激活时,UPR改变称为Bmal1的重要蛋白的水平,Bmal1是一种随着光明和黑暗循环而升降的转录因子。就像它一样,它调节重要的昼夜节律基因的表达。当细胞暴露于光照和黑暗周期时,Bmal1水平在黑暗时间达到峰值。但是,当UPR被化学激活时,Bmal1在光照和黑暗阶段都保持低水平,这导致昼夜节律基因的表达发生相移。当UPR机器的主要部件之一在电池中不存在时,相移没有发生。

接下来,研究小组发现,UPR的功能非常类似于光暗循环和细胞从这些循环中建立昼夜节律的能力之间的“中间人”。随着UPR日益激活,昼夜节律蛋白Bmal1的水平继续下降。在他们的明暗周期突然逆转的啮齿动物中,Bmal1停止了上升和下降 - 一个清楚的迹象表明他们的昼夜节律被打乱了。光照移位激活了啮齿类动物的UPR。

但是这对癌症的发展意味着什么呢?研究小组发现,当乳腺癌,胃癌或肺癌患者的Bmal1蛋白水平较高时,患者的存活时间更长。在myc驱动的癌症中,UPR导致Bmal1蛋白质的丧失,这导致肿瘤生长。Myc驱动的肿瘤丧失昼夜节律,而正常细胞维持它。相反,高水平的Bmal1超过了UPR,从而使蛋白质合成继续,这对肿瘤细胞是有毒的。这样,Bmal1直接促进蛋白质合成。

这是第一个显示人类癌症通过控制Bmal1蛋白质合成抑制昼夜节律的研究。通过使用UPR抑制Bmal1并使其昼夜节律短路,癌细胞存活时间更长。据Diehl实验室的博士后研究人员Yiwen Bu博士说,这些结果对人类生物学非常重要。布说:“我们身体里的每一个正常细胞都有昼夜节律振荡。“我们发现重置癌细胞中的昼夜节律减缓了它们的增殖。”

不过,光暗循环中的变化是否会导致人类癌症的发展呢?患者的昼夜节律变化是否会影响UPR的变化,以及是否会导致癌症的发生尚不清楚。但是这些结果可以帮助临床医生提高当前癌症治疗的有效性,Diehl说。

“医生开始考虑以这样一种方式进行治疗的时间安排,即如果我们在一天中的某个时间提供药物,我们将会获得更好的对癌症的靶向作用,并减少正常细胞的毒性,”他说。

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