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慢性淋巴细胞白血病治疗中的漏洞

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-01-08 11:02

意大利和奥地利的一个研究小组已经确定,批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的药物可能在某些特定亚组患者中效果较差。这项将于1月4日发表在“实验医学杂志”上的研究揭示,依罗替尼能够使表达粘附蛋白CD49d的肿瘤细胞离群并杀伤肿瘤细胞,但是将依鲁替尼治疗与阻断CD49d激活的药物联合使用可以预防肿瘤细胞躲在淋巴器官。

CLL是成人中最常见的白血病,其特征在于在淋巴结,脾脏和肝脏中积累的癌性B细胞的存在。依布替尼通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)(一种B细胞受体(BCR)信号通路中的关键酶)从淋巴结重新分配CLL细胞进入血液。

BCR信号通过几种方式促进正常,健康B细胞的存活和分化,包括通过激活粘附受体VLA-4,其将B细胞附着到淋巴结内的其他支持细胞。VLA-4的一个亚单位CD49d在约40%的CLL患者中高度表达。这些患者往往比不表达CD49d的患者预后更差,但是VLA-4在CLL中的作用尚不清楚。

由意大利CRO阿维亚诺国家癌症研究所的Antonella Zucchetto和Valter Gattei以及奥地利萨尔斯堡Paracelsus医科大学的Tanja Nicole Hartmann领导的一个研究小组发现BCR信号可以激活表达CD49d的CLL细胞中的VLA-4,从而提高细胞的粘附性。尽管依鲁替尼治疗在这些细胞中损害了BCR信号传导,但它不能完全阻断激活VLA-4和增强细胞粘附的途径。

研究人员分析了来自意大利和美国的三组CLL患者。在所有三组中,表达更高水平的CD49d的患者显示对依鲁替尼治疗的响应降低:该药物似乎不能将肿瘤细胞从淋巴结取代到血液中,导致淋巴结收缩减少和无进展存活时间缩短。

Zucchetto说:“我们的研究结果表明,存在于次级淋巴器官中的表达VLA-4的CLL细胞可以接受即使在依鲁替尼存在下也能激活VLA-4的BCR介导的刺激。“这种激活导致VLA-4阳性CLL细胞在组织部位的保留增强,从而影响患者的结果。”

除了依鲁替尼靶标BTK之外,BCR信号传导还可以通过称为磷脂酰肌醇3-激酶的替代酶进行。研究人员发现,同时抑制BTK和磷脂酰肌醇3-激酶完全阻断CLL细胞中的VLA-4活化。

“我们的数据表明,启动依罗替尼治疗的患者中CD49d表达的评估可以鉴定将从受保护组织区室中完全阻断VLA-4活化和VLA-4介导的白血病细胞滞留的联合治疗方法中受益的那些病例” Gattei。

免疫治疗

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