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发现针对免疫疗法治疗的机制

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-01-08 11:10

对于癌症科学家来说,一个迫切的问题就是为什么免疫疗法在某些情况下取得了显着的效果,但对大多数患者无效 现在,来自Dana-Farber癌症研究所的两个研究小组已经独立地发现了癌细胞中的一种遗传机制,这种遗传机制影响着它们是否抵抗或响应被称为检查点抑制剂的免疫疗法药物。

科学家们表示,这些发现揭示了潜在的新型药物靶点,并可能有助于将免疫治疗的益处扩大到更多的患者和其他类型的癌症。

科学杂志发表的两篇文章详细介绍了这些发现。

一份报告重点介绍了用检查点抑制剂治疗晚期肾癌的临床试验患者,他们是Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院以及哈佛大学的科学家,由Dana-Farber的Eliezer Van Allen博士和Broad ,以及Dana-Farber泌尿肿瘤中心主任Toni Choueiri博士。

第二份报告确定了黑色素瘤细胞中的免疫治疗耐药机制,由Dana-Farber癌症免疫治疗研究中心主任Kai Wucherpfennig博士和Dana-Farber的Shirley Liu博士领导。

这两个研究小组汇集了一个发现,即抵抗免疫检查点阻滞的作用受到一组调节DNA如何包装在细胞中的蛋白质的变化的严格控制。被称为染色质重塑复合体的蛋白质的集合被称为SWI / SNF; 其成分由不同的基因编码,其中包括ARID2,PBRM1和BRD7。SWI / SNF的工作就是打开一段紧密缠绕的DNA,使其蓝图可以被细胞读取以激活某些基因来制造蛋白质。

Van Allen和Choueiri领导的研究人员寻求解释,为什么一些患有转移性肾癌的患者称为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)为什么从免疫检查点抑制剂治疗获得临床益处 - 有时是持久的 - 阻断PD- 1个检查点,而其他患者则不。

ccRCC不同于对免疫治疗反应良好的癌症,如黑色素瘤,非小细胞肺癌和特定类型的结肠直肠癌,这一事实激起了科学家的好奇心。后一种癌症细胞含有许多DNA突变,被认为可以使特异性的“新抗原”有助于患者的免疫系统识别和攻击肿瘤,并使癌细胞的“微环境”成为抗肿瘤T细胞的热点。相比之下,ccRCC肾癌细胞几乎没有突变,但一些患者甚至晚期转移性疾病对免疫治疗反应良好。

为了寻找影响免疫疗法反应或抗性的ccRCC肿瘤的其他特征,研究人员使用全外显子DNA测序来分析来自临床试验中用检查点阻滞剂nivolumab(Opdivo)治疗的35位患者的肿瘤样品。他们还分析了来自另一组63例转移性ccRCC用类似药物治疗的患者的样本。

当对数据进行分类和细化时,科学家们发现,免疫疗法治疗获益较长且无进展生存期的患者是那些肿瘤缺乏功能性PRBM1基因的患者。(大约41%的ccRCC肾癌患者PBRM1基因没有功能)。该基因编码称为BAF 180的蛋白质,它是SWI / SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型的亚基。

PBRM1基因功能丧失导致癌细胞增加表达其他基因,包括参与免疫系统刺激的称为IL6 / JAK-STAT3的基因途径。

Choueiri说:“虽然这个发现并没有直接导致对免疫治疗反应的检测,但我们打算在更大规模的随机对照试验中考察这些特殊的基因组改变,我们希望有一天这些发现将成为未来临床试验的动力基于这些改变的试验。”

在第二份报告中,由Wuherpfennig领导的科学家们从另一个角度出现了这个问题。他们使用基因编辑CRISPR / Cas9技术筛选黑素瘤细胞的基因组,使得肿瘤抵抗被免疫T细胞杀死,免疫T细胞是免疫系统对感染和癌细胞应答的主要参与者。搜索出现了约100个基因,这些基因似乎控制了黑素瘤细胞对T细胞杀死的抗性。使这些基因失活使癌细胞对T细胞杀伤敏感。为了缩小搜索范围,Wucherpfennig团队确定了SWI / SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型 - 与Van Allen和Choueiri研究小组在肾癌细胞中所涉及的同一组蛋白 - 参与对免疫T细胞的抗性。

当PBRM1基因在实验中被敲除时,黑素瘤细胞对T细胞产生的干扰素-γ更加敏感,并且响应产生了招募更多的肿瘤抗原T细胞进入肿瘤的信号分子。据研究人员称,PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中发现,而这些癌症,如缺乏ARID2功能的黑色素瘤,也可能对检查点阻断作出更好的反应。作者指出,这些基因的蛋白质产物“代表免疫治疗的靶点,因为失活性突变使肿瘤细胞对T细胞介导的攻击敏感”。他们补充说,寻找改变这些靶分子的方法“将免疫疗法的益处扩大到更大的患者群体是重要的。

免疫治疗

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