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葛兰素史克扩大肿瘤药物依赖达拉非尼

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-01-11 13:49

葛兰素史克扩大肿瘤药物依赖达拉非尼,Trametinib

葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline PLC)的肿瘤专营权在其BRDA抑制剂达拉菲尼(dabrafenib)和MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)的NDA申请中有很大的作用。

尽管最初的申请要求批准在转移性黑色素瘤中使用单一疗法,但是这两种化合物正在被相互结合地进行积极的研究,并用于其他管道候选药物和其他癌症。根据葛兰素史克公司最新的管道更新,达拉菲尼和trametinib总共占公司临床开发的新型肿瘤化合物的四分之一。

对这两种药物的快速和简单的监管审查可以大大有助于验证葛兰素史克肿瘤计划的创新,该计划主要集中在现有药物的生命周期管理和少数新药。达拉菲尼和trametinib是自2009年10月清除阿塞罗(奥法木单抗)治疗慢性淋巴细胞白血病以来,该公司首次获得肿瘤NME批准的机会。

NDA提交关闭在ASCO的后面

8月3日,葛兰素史克公司宣布,已经通过美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验,检测了达拉菲尼和trametinib单药治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的NDAs。该公司还宣布提交dabrafenib的欧盟营销申请,并提交未来几个月预计的trametinib。

葛兰素史克表示,其诊断开发合作伙伴bioMerieux SA已经申请了FDA的上市前批准的伴随诊断,以检测BRAF V600E和K基因突变。

随着trametinib的申报,GSK的定位是将第一个MEK抑制剂(一种在开发中已有十多年的代理商)推向市场,但由于各种原因而失败。

同时,达拉菲尼还能够加入罗氏公司的Zelboraf(vemurafenib),作为市场上唯一的另一种BRAF抑制剂。FDA在2011年8月批准了vemurafenib用于治疗转移性黑色素瘤,其关键数据显示总生存获益,以及无进展生存和客观缓解率的临床和统计学显着改善。

去年,Zelboraf是两个转移性黑色素瘤批准的第二个,标志着如何治疗疾病的转变。百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)的免疫疗法Yervoy(ipilimumab)于2011年3月获得批准。

葛兰素史克申请达拉菲尼和trametinib的NDA申请是在美国临床肿瘤学会6月初举行的年度会议上提交关键临床试验数据两个月之后。

在以前未经治疗的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者的BREAK3研究中,BRAF抑制剂与疾病进展或死亡风险降低70%有关,与达卡巴嗪相比,中位PFS优势为2.4个月。总生存数据尚未成熟。

Trametinib的关键试验METRIC招募了BRAF V600E或K突变阳性转移性黑色素瘤患者。与化疗组相比,MEK抑制剂与进展或死亡风险降低55%相关,中位PFS优势为3.3个月。中期分析显示统计学显着的总生存获益,死亡风险降低46%。

BRAF和MEK都是MAP激酶途径的一部分。由于它们各自的作用机制,研究人员推测,将BRAF抑制剂与MEK抑制剂结合可减少与前者相关的耐药性的发展,从而改善反应和存活的持续时间,同时也使与BRAF抑制剂相关的皮肤损伤最小化。

尽管葛兰素史克最初提交的文件是用于达拉非尼和trametinib的单药治疗,但该公司最近开始着眼于联合应用的两项III期研究。

5月份开始的一项双盲,随机试验比较了联合应用达拉非尼单药治疗BRAF突变黑色素瘤患者的疗效,PFS为主要终点。ClinicalTrials.gov的数据显示,第二个开放标签的随机试验是在6月份开始对vemurafenib进行联合检测。该研究的主要终点是总体生存。

新药是一个“转折点”

在ASCO会议的分析师演讲中,GSK肿瘤学官员强调了dabrafenib和trametinib在公司努力扩大其肿瘤学领域的重要性。

葛兰素史克肿瘤学总裁Paolo Paoletti将激酶抑制剂Tykerb(lapatinib)和Votrient(pazopanib)等药物与dabrafenib和trametinib等新药进行了区分,管道。

“这是转折点,”他说。“MEK和BRAF以及来自我们管道的药物将我们视为肿瘤学创新和重要的参与者,”他承认葛兰素史克在该领域没有具有历史意义的优势。

看看该公司最新的管道更新显示,葛兰素史克依赖于达拉非尼和trametinib的程度。

截至2012年2月,葛兰素史克公司在临床开发中有八种新型肿瘤药物,其中两种是达拉非尼和trametinib。

正在研究Trametinib与PI3K抑制剂(阶段I)联合使用并与AKT蛋白激酶抑制剂(阶段II)联合使用。该药物也在二期临床研究中作为KRAS突变型非小细胞肺癌二线治疗的单一疗法,也是胰腺癌的一线治疗。达拉菲尼正处于非小细胞肺癌的第二阶段。

在GSK管道中列出的23个临床项目中,dabrafenib和/或trametinib分为8个。现有产品的扩展迹象还有另外9个项目。其中之一,软组织肉瘤帕唑帕尼在四月份获得FDA批准。

另一个列出的方案并没有那么好,今年7月份,葛兰素史克公司撤销了拉坦替尼sNDA联合罗氏赫赛汀(曲妥珠单抗),用于接受曲妥珠单抗治疗的HER2 +转移性乳腺癌患者。

葛兰素史克的其他新型药物包括第二阶段的C-met抑制剂foretinib。其他 - AKT蛋白激酶抑制剂,粘着斑激酶抑制剂,一对PI3K抑制剂和神经激肽-1拮抗剂 - 处于I期。

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