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达拉菲尼与Trametinib改善黑色素瘤预后

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-01-11 13:56

RAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼均经FDA批准用于治疗BRAF突变的转移性黑素瘤。尽管在一半以上的患者中,他们引起了快速和戏剧性的反应,但几乎所有的反应都是部分的,大约80%的患者会在6到7个月的时间内产生耐药性。临床前和II期试验表明,加入MEK抑制剂可以增加完全缓解率(CR),延长无进展生存期(PFS)。

最近已经公布了两项随机III期临床试验,每一种都测试了不同的RAF抑制剂/ MEK抑制剂组合。的dabrafenib / trametinib组合,已经小Ⅱ期临床试验的基础上,授予加速批准从FDA,与dabrafenib单药治疗相比表现出平均提高PFS仅2周。CR率没有差异。另一组合 - 威罗菲尼/ cobimetinib-与单独使用威罗菲尼相比,CR率增加了一倍(4%比9%),中位PFS提高了3.6个月。在这两项试验中,总体生存数据尚不成熟,不能得出结论,但两项试验均显示有利于联合治疗的趋势。尽管一些(过度角化病和鳞状细胞皮肤癌)组合疗法较少,但两种试验中联合疗法的毒性往往更差。

虽然这些试验中PFS的差异有统计学意义(即不可能单独偶然发生),但这些结果挑战我们要记住统计学显着性差异和具有临床意义的差异。考虑到组合的毒性和成本增加,在没有总体存活数据的情况下,以及有效的免疫疗法的可用性,这些联合疗法在实践中将如何被普遍使用仍有待观察。

背景

与BRAF抑制相比,BRAF和MEK联合抑制与延缓BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的抵抗的出现和减少毒性作用相关。

方法

在这个3期临床试验中,我们随机分配了423例先前未治疗的IIIC或IV期黑色素瘤患者,其中BRAF V600E或V600K突变患者接受了dabrafenib(150 mg口服,每日2次)和trametinib(2 mg口服,每日1次)或达拉非尼和安慰剂。主要终点是无进展生存。次要终点包括总体生存率,缓解率,缓解时间和安全性。预先计划的临时总体生存分析进行。

结果

达拉菲尼 - 曲美替尼组的中位无进展生存期为9.3个月,仅达拉菲尼组为8.8个月(达拉菲尼 - 曲美替尼组的进展或死亡危险比为0.75; 95%置信区间[CI]为0.57 0.99; P = 0.03)。达拉菲尼 - 曲美替尼组的总有效率为67%,仅达拉菲尼组的有效率为51%(P = 0.002)。在6个月时,达拉菲尼 - trametinib的中期总生存率为93%,单用达拉菲尼为85%(危险比为0.63; 95%CI为0.42〜0.94; P = 0.02)。然而,规定的功效停止边界(双侧P = 0.00028)没有交叉。两组不良事件的发生率相似,但达拉菲尼 - 曲美替尼组发生了更多的剂量改变。

结论

与单独使用达拉菲尼相比,达拉菲尼与trametinib的组合改善了以前未经治疗的患有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑素瘤患者的无进展存活率。

免疫治疗

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