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一种抗癌药物可以逆转自闭症的社会赤字

文章出处:未知 责任编辑:PD-1编辑方 作者:PD-1编辑方 发表时间:2018-03-14 10:45

在自闭症谱系障碍(ASD)诊断出现的所有挑战中,社会困难是最具破坏性的。目前,这种ASD的主要症状没有治疗。布法罗大学的新研究揭示了第一个证据,即可能通过靶向与疾病有关的基因组来使用单一化合物缓解行为症状。

今天发表在“ 自然神经科学”上的这项研究表明,用极低剂量的罗米地辛(一种食品和药物管理局批准的抗癌药物)进行短暂治疗,可持续地恢复自闭症动物模型中的社会缺陷。

为期三天的治疗逆转了小鼠中缺乏基因的社会赤字,称为Shank 3,这是ASD的一个重要危险因素。这种影响持续了三周,从少年到青春晚期,这是社交和沟通技巧的关键发展阶段。研究人员说,这相当于人类数年,这表明类似治疗的效果可能会持久。

深刻而持久的效果

“我们发现了一种小分子化合物,对自闭症状的社交缺陷显示出深远和长期的影响,没有明显的副作用,而目前许多用于治疗各种精神疾病的化合物对这种核心症状没有表现出治疗功效孤独症,“珍珍博士,UB雅各布医学和生物医学科学学院生理学和生物物理学教授和该论文的资深作者说。

该研究建立在她之前从2015年开始的研究基础上。该研究揭示了Shank 3通过影响NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体(调节认知和情绪的重要参与者)的功能破坏神经元通讯在ASD中常见的社会偏好缺陷。

在新的研究中,UB科学家发现他们可以用非常低剂量的罗米地辛逆转这些社会赤字,他们发现利用表观遗传机制恢复基因表达和功能,其中基因变化是由DNA序列以外的影响引起的。Yan指出,人类遗传学研究表明,表观遗传异常可能在ASD中发挥重要作用。

为了追求这些前景光明的研究结果,Yan创立了一家名为ASDDR的创业公司,该公司去年夏天从美国国立卫生研究院获得了小企业技术转让资助,获得超过77万美元。

ASD中的表观遗传学

Yan解释说,ASD中的许多突变来源于染色质重塑因子,这些因子参与动态改变染色质的结构,染色质是细胞核中遗传物质浓缩成染色体的复合物。

Yan说:“孤独症和癌症风险基因的广泛重叠,其中许多是染色质重塑因素,支持将用于癌症治疗的表观遗传药物用作孤独症靶向治疗的想法。

她和她的同事们都知道染色质调控因子(控制遗传物质如何获得细胞转录机制)是治疗ASD社会缺陷的关键,但挑战在于知道如何同时影响关键风险因素。

“自闭症涉及许多基因的丧失,”严解释说。“为了挽救社会赤字,一种化合物必须影响许多参与神经元通讯的基因。”

为此,该团队转向了一种称为组蛋白修饰符的染色质重塑。它们修饰称为组蛋白的蛋白质,帮助组织核中的遗传物质,从而调控基因表达。由于许多基因在自闭症中发生改变,UB科学家知道组蛋白修饰因子可能是有效的。

松开染色质

特别是,他们对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)感兴趣,该组蛋白修饰符家族主要参与染色质结构重塑和靶基因的转录调控。

Yan说:“在自闭症模型中,HDAC2异常高,这使得细胞核中的染色质非常紧密,从而阻止遗传物质进入需要表达的转录机器。” “一旦HDAC2上调,它会减少不应被抑制的基因,并导致行为改变,如自闭症的社会赤字。”

但抗癌药物罗米地辛是一种高度有效的HDAC抑制剂,可以降低HDAC2的作用,使参与神经元信号传导的基因正常表达。

Yan说:“HDAC抑制剂松散密集的染色质,使转录机制进入基因的启动子区域,从而可以表达。”

基因表达的拯救效应是普遍的。当Yan和她的合作者在UB纽约州生物信息学和生命科学卓越中心的基因组学和生物信息学核心进行全基因组筛选时,他们发现罗米地辛恢复了200多个被抑制的基因中的大部分他们使用的孤独症动物模型。

“能够调整被确定为关键自闭症危险因素的一组基因的优势可能解释了这种治疗药物对自闭症的强大而持久的功效。” 严解释说。她和她的同事们将继续专注于发现和开发更好的自闭症治疗药物。

免疫治疗

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