新的靶向治疗方案可能会使黑色素瘤陷入困境
皮肤黑色素瘤是一种特别隐蔽的癌症，占绝大多数皮肤癌死亡，是30岁以下人群中最常见的癌症之一。晚期黑色素瘤治疗取得了成功，目标疗法 - 干扰癌症分裂和增长的药物细胞通过靶向关键分子 - 特别是当多种药物联合使用时。虽然靶向治疗的组合改善了患者的预后，但任何剩余的癌细胞都可能导致耐药。最近在Cancer Discovery上发表的研究表明，改变药物施用时间表可以改善结果，导致在小鼠模型中更完全的反应。
“我们正在寻求优化靶向疗法的组合和这些疗法的时间安排，以便我们能够改善患者的肿瘤缩小和潜在毒性，”癌症细胞基础研究副主任兼癌症细胞项目负责人Andrew Aplin博士说。生物学和信号(CCBS)在杰斐逊健康NCI指定的悉尼金梅尔癌症中心。
Aplin博士和Jefferson(费城大学+托马斯杰佛逊大学)高级博士后研究员博士研究了两种FDA批准的靶向药物对移植到小鼠上的人类黑素瘤的作用。虽然一种药物MEK抑制剂通常用于晚期黑素瘤，但另一种药物CDK4 / 6抑制剂palbociclib目前已被FDA批准用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者。虽然MEK抑制剂是黑色素瘤治疗方案的一部分，但palbociclib正在进入黑素瘤人群临床试验。
当两种药物间歇给药时，在休药一周后肿瘤生长增加，并且在约八周后肿瘤对治疗产生抗性。但是，如果一种药物连续提供，而另一种药物间歇给药，那么无论哪种药物是连续的，肿瘤都会缩小并保持很小。
进一步探索这一结果，研究人员注意到，随着MEK的持续抑制，肿瘤一直较小，有些肿瘤缩小至检测不到的水平。而连续的CDK4 / 6抑制显示在其他时间表上未观察到某些毒性。因此，连续给予MEK抑制剂与间歇性CDK4 / 6抑制剂的组合是小鼠中最有效的时间表。
在最初响应优化的药物时间表后，尽管存在药物，但一些肿瘤表现出抗性并开始恢复生长。然而，研究人员发现了几种导致肿瘤抵抗的机制，让他们了解哪种药物可以抵抗抗药性癌症。
“令人惊讶的部分是，阻力机制最终都通过一条信号通路进入，但它们开始的方式通常是不同的，”Aplin博士说。当这种常见的途径被新药mTOR抑制剂阻断时，除了继续优化的治疗外，阻力被有效地关闭，并且肿瘤恢复萎缩。虽然它仍然必须在患有该病的人中显示出效果，但本文提供了一种可用于优化当前可用于黑素瘤治疗的药物的可测试方法。因为这些药物已经通过了FDA的安全性测试，所以它可以在几年内而不是几十年内为患者提供。
为此，研究人员与苏黎世大学和MD安德森癌症中心合作，对接受相同靶向治疗治疗的人类患者的黑色素瘤样本进行检测。在小鼠模型中发现的共同途径也在人类肿瘤中发现，这表明在具有相同药物的患者中的抗性确实可以在小鼠中被阻断。
Aplin博士称赞Sidney Kimmel癌症中心的支持以及黑素瘤研究联盟的外部支持，以启动这一雄心壮志项目。“在项目开始的时候他们支持我们，没有这笔资金，我们就不会完成这项工作，”Aplin说。
“Aplin博士的主要研究进展是Sidney Kimmel癌症中心为开发治疗黑色素瘤的新策略所做出的更大努力的一部分，研究团队专注于皮肤和葡萄膜黑色素瘤，这些都是快速追踪临床发现并带来新型治疗为费城地区的患者提供选择，”悉尼Kimmel癌症中心主任Karen Knudsen说。
