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抗PD-1抗体治疗晚期消化道肿瘤现状

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-07-20 17:47

胃肠道恶性肿瘤在发病率和死亡率上均居恶性肿瘤前列,严重威胁人类的生命健康。随着对肿瘤发生、发展机制的深入研究,新的抗肿瘤的思路和手段不断产生,而免疫治疗在这方面的作用逐渐被重视。PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负性共刺激受体,与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应T细胞功能。许多类型的肿瘤细胞均通过上调PD-L1表达来达到免疫逃逸的目的。通过抑制PD-L1/PD-1,能够恢复T细胞活性,利用自身免疫功能抑制肿瘤。抗PD-1抗体Pembrolizumab以及Nivolumab已被证实在多个瘤种中表现出活性,包括肾癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等。在一些国家Pembrolizumab已获得批准用于治疗晚期黑色素瘤。下面为大家整理的是抗PD-1抗体治疗晚期消化道肿瘤的一些研究现状。

胃癌领域

KEYNOTE-012

KEYNOTE-012研究评估了肿瘤组织PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者,接受PD-1单克隆抗体Pembrolizumab(MK-3475) 治疗后临床有效率的情况。研究共筛选了162例经治的胃癌患者,其中65例PD-1表达阳性,最终纳入了39例。采用22C3抗体(Merk)行免疫组化来评估肿瘤样本中的PD-L1表达。定义阳性为间质内或有≥1%的肿瘤细胞染色。患者接受每2周10 mg/kg的pembrolizumab治疗,持续24个月或直到完全缓解,疾病进展,或出现不可接受的毒性。研究的首要终点为由独立中心评估的客观缓解率。

根据RECIST v1.1标准评估的Pembrolizumab的客观缓解率是22.2% (95% CI, 10.1-39.2). 中位无进展生存时间(PFS)为1.9个月 (95% CI, 1.8-3.5)。在第6个月时,PFS率为26%,总生存(OS)率为66%,中位OS11.4个月。安全性方面,毒副反应可控。研究还发现,PD-L1在肿瘤及免疫细胞均有表达,这可能为扩大受益人群提供证据。

CheckMate-032

Nivolumab为人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体,对多种实体瘤均有效。CheckMate-032是一项I/II期、随机、开放的多实体瘤队列研究,考察了Nivolumab单药或联合Ipilimumab用于肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌等治疗的疗效和安全性。2016年ASCO-GI报道了局部晚期或转移性的胃/胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗的初始结果。进展期或化疗后复发的GC、食管癌(EC)或胃食管连接部癌(GEC)的患者,无论PD-L1表达状态如何,分入以下三组: nivo 3 mg/kg Q2W (N3)、nivo 1 mg/kg + ipi 3 mg/kg (N1+I3) Q3W4周期、nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg (N3+I1) Q3W 4周期,直到确认疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为ORR;其他终点包括安全性、OS、和生物标志物表达状态。

160例A/MGC患者接受了N3(n=59)、N1+I3 (n = 49)或 N3+I1 (n= 52)治疗。队列间患者的基线特征相仿;大部分患者接受过≥2线治疗。70%(N3)、84% (N1+I3)和75% (N3+I1) 的患者出现了治疗相关不良事件(TRAE)。; 17%(N3)、45%(N1+I3)和27%(N3+I1) 的患者出现3-4级 TRAEs 。5% (N3)、22%(N1+I3)和12% (N3+I1)的患者由于治疗毒性停止治疗:。任何级别的治疗相关严重不良事件(TRSAEs) 和3-4 级TRSAE发生于10%和5% (N3)、43%和35% (N1+I3)、23%和15% (N3+I1) 的患者。既往接受过治疗的患者(包括PD-L1阳性与阴性者)对Nivolumab单药治疗的ORR为14%。化疗复发患者6个月和12个月时生存率分别为49%和36%。中位生存时间5.0个月(95%CI,3.4-12.4)。其中,8/59位患者观察到客观缓解。出现药物缓解的中位时间为1.6个月(范围1.2-4.0),药物缓解持续中位时间为7.1个月(95%CI,0-13.2)。进一步研究发现,PD-L1高表达似乎与更高的ORR相关。

该研究证实转移性胃、食管和胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗可耐受,未出现新的不良事件 。Nivo和nivo + ipi 联合方案的治疗相关不良事件(TRAEs)与之前报道的一致,对化疗耐药患者的临床有效性和OS令人鼓舞,这些数据支持在晚期/转移性GC/EC/GEC中继续开展研究。

食管癌领域

Keynote 028

KEYNOTE-028(NCT02054806)是一项评估Pembrolizumab用于肿瘤组织PD-L1表达阳性的进展期实体肿瘤的Ib期多队列研究。在食管癌队列中,共有90例食管及胃食管结合部鳞癌或腺癌患者进入研究筛选,最终23例PD-L1阳性且符合入组标准的患者接受了程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂pembrolizumab(10 mg/kg,每2周重复)治疗。87%的患者既往接受过二线或以上方案治疗,其中90%以上患者使用过顺铂和氟尿嘧啶。结果显示,7例(30%)患者达到了部分缓解,2例(9%)疾病稳定,52%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。中位缓解时间未达到(5.5-11.8+月),4/7的患者持续缓解。客观有效率为30%,亚组分析发现腺癌患者有效率为40%(2/5),鳞癌患者为29%(5/17)。最常见不良反应主要为食欲下降(13%)、淋巴细胞减少(9%)以及皮疹(9%),毒性可接受。 治疗相关的不良反应中无死亡和治疗中断。基于免疫基因标志评分的疗效预测模型和头颈部肿瘤以及胃癌相似。

关于Pembrolizumab在食管癌中进一步评估正在进行,包括Pembrolizumab 单药3线治疗食管癌的KEYNOTE-180以及 Pembrolizumab单药对比标准内科方案2线治疗食管癌的KEYNOTE-181。

晚期大肠癌领域

LBA 100

体细胞基因突变编码的蛋白可以由免疫系统识别,作为攻击靶点。肿瘤中一般有数十个体细胞基因突变,而错配修复缺失的肿瘤中则有上千个突变。错配修复缺陷在转移性结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌和脑部肿瘤的发生率为~4%-5%。有学者假设由PD-1抑制剂导致的免疫增强可能会在错配修复缺乏的肿瘤中高度有效。

NCT01876511 研究旨在探索 MMR(DNA 错配修复)状态指导下的抗 PD-1 免疫治疗在晚期癌症的价值。根据 MMR 状态,研究选取三组患者进行单臂治疗:即 MMR 突变(dMMR)的肠癌、MMR 正常(pMMR)的肠癌,及 dMMR 的其他肿瘤。患者均为已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期病例,然后接受抗 PD-1 免疫治疗药物 pembrolizumab 10 mg/kg,每 2 周给药。该研究为单臂 II 期临床研究,主要研究终点是 20 周时的irORR(免疫相关的客观反应率)和 irPFS(免疫相关的无疾病进展生存期)。

三组的 20 周 irORR 分别是:40%,0,71%;20 周 irPFS:78%,11%,67%;而按传统 RECISTv1.1标准 评估的 ORR 和 DCR(疾病控制率,包括 CR、PR 和 SD)三组分别为: (1)dMMR 肠癌组 62%、92%;(2)pMMR 肠癌组 0、16%; (3)dMMR 组其他肿瘤 60%、70%。 dMMR 组的中位 PFS 和 OS 均尚未达到,而 pMMR 肠癌组的则分别为 2.2 月和 5.0 月,PFS 的 HR = 0.103,95%CI 0.029-0.373,p = 0.02。该研究是第一项以肿瘤基因学特征指导免疫治疗的研究,提示抗PD1治疗对错配修复缺陷肿瘤有效率高,基因组学特征比组织学更为重要。

KEYNOTE-028

在KEYNOTE-028研究的结直肠癌患者队列中,共有138例晚期结直肠癌患者进入研究筛选,最终23例PD-L1阳性且符合入组标准的患者接受了程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂pembrolizumab(10 mg/kg,每2周重复)治疗。患者的ORR和 DCR分别为4.3%(95% CI, 0.1-21.9)和21.7%(95% CI, 7.5-43.7)。唯一缓解的患者是一例MSI-H患者,该患者为54岁男性,既往接受FOLFOX+西妥昔单抗(快速进展)以及FOLIRI+贝伐珠单抗,最佳缓解为SD。对立体定向空心针活检取得的肿瘤组织行免疫组化,显示MLH1缺失,PCR确认为MSI-H,MLH1启动子过甲基化且BRAF突变阳性。

与KEYNOTE-016结果相一致,PD-1抑制剂pembrolizumab在MSI-H结直肠癌患者中观察到抗肿瘤活性,但在MSS病例中没有观察到,即使是PD-L1阳性的MSS患者也是如此。安全性方面与既往在晚期癌症患者中使用Pembrolizumab的经验一致。此外,还有一项正在进行中的KEYNOTE-164研究,旨在探索MSI-H结直肠癌患者中Pembrolizumab的有效性和安全性(NCT02460198)。

CheckMate-142

CheckMate-142是一项评估PD-1抗体nivolumab对MSI-H表型和非-MSI-H表型的mCRC患者疗效的II期研究(70例),该研究同时评估了nivolumab与另一免疫检查点CTLA-4抗体ipilumumab联合使用的疗效(30例)。患者入选标准包括组织学确诊的mCRC, 具有RECIST标准可评估病灶,PS为0~1分,并接受过一线及以上治疗等。MSI-H表型mCRC患者接受N 3mg/kg q2 wk(N3)或者N 3mg/kg+I 1mg/kg q3 wk(N3+I1)×4次剂量序贯N3直到疾病进展(PD)或者其他原因停药。主要终点是研究人员根据RECIST 1.1报道的ORR;其他终点是安全性,OS,和PFS。

研究结果显示,nivolumab单药治疗有效率为25.5%,疾病控制率(DCR)为55.3%,中位起效时间为2.12个月,中位缓解持续时间未达到,近一半的患者缓解时间超过15个月;联合治疗有效率为33.3%,疾病控制率为85.2%,中位起效时间为2.73个月,中位有效时间未达到。毒性可耐受(由于毒性导致的治疗中断<5%)。该研究表明Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在MSI-H患者中均显示出较好的活性。且缓解持久。Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性可接受,与其他实体瘤研究结果一致 。此结果令人鼓舞,支持进一步研究Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。

肛管癌领域

NCI9673

肛管SCC是HPV相关的恶性肿瘤,发病率逐年升高。 NCI9673研究是首个在难治性转移性肛管鳞状细胞癌(SCCA)中完成的前瞻性II期研究 。研究纳入经治但未接受过免疫治疗的转移性SCCA患者。不限制PD-L1表达。HIV+(CD4计数>300/μL)和乙肝/丙肝可入组,进行Simon两阶段II期研究(Ho:p<0.05,Ha,p≥0.20)。患者均接受Nivo(3 mg/kg) IV q2w治疗,并按照RECIST 1.1标准评估疗效。。

研究共筛选出37例符合入组标准的患者。中位年龄56岁(51.1-63.6),男:女为12:25。中位既往治疗线数:2(1-8)。所有患者均进行毒性评估;33例患者进行了疗效评估。中位治疗周期数:6(3-10)。其中CR 2例(5.4%)PR 7例(20.6%),SD 17例(50%);DCR 76%。10例(1例HIV+)仍在治疗中(7例治疗时间>6个月)。中位PFS 3.9个月。NCI9673研究表明Nivolumab单药治疗难治性SCCA耐受性良好,完成了主要终点(缓解率),支持继续在肛门癌患者中进行相关研究。

小结

研究发现,通过阻断CTLA-4/PD-L1 / PD-1,均可恢复免疫效应细胞的功能。 多个免疫关键位点阻滞剂相关的研究正在进行中,包括围手术期治疗,一线、二线、三线以及后线及耐药的治疗等,多种免疫检查点抑制剂药物如Ipilimumab 、Nivolumab 、Pembrolizumab 、Durvalumab 、Atezolizumab 将有更多研究数据发布。胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗尚处于早期研发阶段,但基于上述研究结果,关键位点阻滞剂希望巨大,合并治疗策略仍需进一步探索。

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