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一个有潜力的晚期非小细胞肺癌患者的免疫疗法

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-07-20 17:54

2016年6月,一项多臂、1b期试验,用于评估两个肿瘤免疫药物nivolumab和ipilimumab在未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中疗效最新研究数据获得公布。在这项试验中,nivolumab作为单药,或与包括ipilimumab在内的其他药物联合,予以不同给药剂量和时间方案来进行研究。

PD-1是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。PD-L1是PD-1的配体,PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号,诱导T细胞凋亡,抑制T细胞的活化和增殖。配体PD-L1可以在各种肿瘤组织中表达, PD-L1结合PD-1受体,抑制T细胞的活化或诱导T细胞凋亡,从而肿瘤细胞逃避T细胞摧毁。针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。Nivolumab 是一种抑制 PD-1 受体的人源化 IgG4 型单克隆抗体。nivolumab附于活化T细胞表达的检查点受体PD-1之上,阻碍PD-L1的绑定,使T细胞发挥正常功能来杀死肿瘤细胞。 2014年7月,nivolumab成为全球获得监管部门批准的第一个PD-1免疫检查点抑制剂。2015年3月4日,美国FDA批准Opdivo(nivolumab)新适应症,用于治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。如今,nivolumab已在包括美国、日本、和欧盟在内的51个国家获批。Nivolumab尚未在中国获批。

Ipilimumab一种重组人单克隆抗体,阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子,ipilimumab与CTLA-4结合后,能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖,包括肿瘤浸润T效应细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导也可降低调节性T细胞的功能,这有助于T细胞反应的增加,包括抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab目前已在40多个国家获批。Ipilimumab尚未在中国获批。

本次最新的研究成果包括两组nivolumab和ipilimumab联合使用的汇总分析显示出随着PD-L1表达率的上升,联合疗法的应答率增加。在这些联合用药组中,PD-L1的表达≥1%的患者客观缓解率达到57%,PD-L1的表达≥50%的患者客观缓解率高达92% (n=12/13),PD-L1的表达<1%的患者客观缓解率高为15%。nivolumab和ipilimumab联合使用的不同给药方案的两组Q12W组和Q6W组在总人群中的客观缓解率分别为47%和39%,这包括了无论任何PD-L1表达水平的所有患者。

研究中Q12W组、Q6W组和nivolumab单药组的治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为37%、33%及19%,治疗相关的3/4级不良事件导致治疗中断率分别为5%、8%和10%。未出现治疗相关死亡。

Q12W组(82%)和Q6W组(72%)的总体不良事件发生概率与单药组(71%)大致相当。在这项试验中,Q12W组、Q6W组和nivolumab单药组的3/4级不良事件(AEs)分别为37%、33%和19%。在Q12W组和Q6W组中,治疗相关的3/4级不良事件导致的治疗中断率分别为5%和8%,与nivolumab单药组的治疗中断率十分接近。未出现治疗相关死亡。在优化的给药方案(每两周3 mg/kg 的nivolumab + 每六周1 mg/kg 的ipilimumab)的患者中,治疗相关的不良事件包括皮肤相关(36%)、胃肠道(23%)、内分泌系统(20%)和肺部(6%),每类3/4级治疗相关不良事件<5%。

Nivolumab和Ipilimumab联合疗法在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的结果非常乐观。后续要进一步优化的联合给药方案有望成为有潜力的一线治疗肺癌药物 。

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