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PD-1/PD-L1抗癌免疫疗法介绍

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-06-24 10:52

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期(OS)。而各大制药巨头也正在火速推进各自的项目,调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗,以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。抗PD治疗并不是对所有晚期肿瘤病人都有效。PD-1/PD-L1抗体虽是广谱药,但是它只对每一种癌症的一部分病人有效果,例如肺癌,仅对大约30%的肺癌患者有效果。如果病人的肿瘤组织为PD-L1阳性,有效率进一步提高到50%左右。对何杰金淋巴瘤有效率接近90%,黑色素瘤有效率达40-50%,膀胱癌50%,消化道肿瘤如胃癌,食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。对有效的病人,PD-1/PD-L1治疗可以明显提高存活时间。

 

英语PD-1就是 Programmed Death-1 的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此,癌细胞可以无忧无虑地生长,病人就患了癌症。

 

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块,这些肿瘤细胞以自我为中心,不受控制,乱生异长。如果人体的防御机制正常,比如免疫功能正常,免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是,如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂,能够抵抗免疫细胞的攻击;比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑,肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖,逐渐增大。

举一个例子就容易明白,金庸小说中的舞剑高手,舞起来的时候,是不是水泼不入,针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞,他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑,就等于废其武功,高手也就成了庸夫,极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计,用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合,肿瘤细胞失去了护身符,就好像裸身面对外界,从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中,一旦它们被PD-1抗体攻击后,免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞,因而,就抗肿瘤而言,PD-1抗体的作用是广谱的,目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。

近两年来,美国临床肿瘤年会最令人兴奋的临床试验,大概就是PD-1抗癌抗体带来的黑色旋风。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人,多年来医学上束手无策,PD-1抗体也对24%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用,对肾癌,胃癌,乳腺癌,膀胱癌,血癌,头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。

目前美国施贵宝公司(BMS)生产的PD-1抗体(Nivolumab),一马当先,对多种癌症的临床试验正在三期之中。黙沙东公司(Merck)的类似抗体紧追其后(MK-3475),值得注意的是,FDA给予默沙东公司的PD-1抗体在临床试验与批准过程中的最高待遇:突破性治疗(Breakthrough Therapy),这将大大缩短药物的批准时间。再后,就是罗氏公司的对抗PD-L1抗体。这场新一轮的抗癌药物的竟争开发,无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药,也将为今后免疫治疗带来更多的希望。

 

关于PD-1抗体的临床疗效,目前已有的结果包括:PD-1抗体能控制 50%皮肤癌的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人;也能控制24%具有顽固非小细胞肺癌的病人。百时美施贵宝最新的临床试验显示他们的PD-1单抗nivolumab [Opdivo] 能使41%的患者存活超过一年。目前临床试验中已经包括目前多种针对PD-1通路阻断的单克隆抗体药物正在研发中,这些药物对多种肿瘤都有良好的活性,可带来持久的缓解:黑色素瘤(17-40%的患者缓解);肺癌(10-30%);肾癌(12-29%);膀胱癌(25%);卵巢癌(6-23%);头颈癌(14-20%);霍奇金淋巴瘤(87%);胃癌、乳腺癌、间皮瘤等。

然而,不是所有患者都会对PD-1有响应。目前来看,恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益,非小细胞肺癌的响应比例大概是20%,肝癌的初步数据也是20%,肾细胞癌的大概是20%到30%。

最新的研究结果包括:

1. MPDL3280A可使转移性三阴乳腺癌长期缓解

在2015AACR年会上,约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授 Leisha A. Emens, MD, PhD做出的报道指出,MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体,在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。乳腺癌是威胁我国女性健康的头号恶性肿瘤,其中转移性三阴乳腺癌是出了名的难治,而且在接受化疗的患者中,长期缓解是很难获得的。MPDL3280A的疗效无疑为肿瘤患者带来了新的希望。这项研究共纳入54名转移性三阴性乳腺癌受试者,每三周接受一次MPDL3280A注射。在所有21个可评估疗效的受试者中,免疫细胞的PD-L1水平达到或超过5%。总体有效率为19%(95%CI:5%-42%),24周无进展生存为27%(95%CI:7%-47%)。其中,完全缓解两例,部分缓解两例。更让人惊喜的是,这里面有3个患者在停药之后仍然维持了缓解。受试者的目标病灶缩小,但其他地方出现了新的病灶。然而这些新病灶最终还是对治疗表现了应答。在54个可评估安全性的受试者中,MPDL3280A耐受良好。乏力、恶心、发热、食欲下降、虚弱是最常见的治疗相关不良事件。11%的受试者出现了3级治疗相关不良事件,仅有1例出现4级肺炎。2例死亡原因正在调查当中。

2.Keytruda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病控制率高达76%

根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据,Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma,PM)患者中取得了28%的总缓解率(ORR),并有48%的患者病情稳定,疾病控制率达到了76%。在分析数据时,有40%(n=10/25)的患者仍然在接受治疗。该研究中,不良事件与以往报道的Keytruda安全性数据一致。治疗相关的最常见不良事件(发生于≥20%患者)包括疲劳(24%)、恶心(24%)。研究中未发生治疗相关不良事件的停药,也没有发生治疗相关的死亡事件。胸膜间皮瘤(PM)是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性、恶性肿瘤,治疗选择极其有限。外科手术是该病的主要治疗方法,术后辅助放疗能控制肿瘤的局部复发,并延长生存期。

3. Keytruda和Opdvio治疗血癌的潜力

对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者,接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后,能够达到完全缓解。该研究发现表明PD-1/PD-L1检查点抑制剂可以调动患者自身的免疫系统来识别并杀死某些类型的血癌细胞。Adcetris是目前唯一批准用于晚期霍奇金淋巴瘤治疗药物,但默沙东的Ib期临床研究纳入的29例难治霍奇金淋巴瘤(HL)患者在治疗后出现了病情复发。同时,这些患者中有20例患者此前经干细胞移植治疗失败,其余9例患者无资格或拒绝干细胞移植。数据显示,经Keytruda治疗24周后,总缓解率为66%(n=19/29),6例实现完全缓解(n=6/29,21%),其余13例实现部分缓解。在数据分析时,这19例患者中有17例仍然对Keytruda治疗有响应,平均缓解持续时间尚未获得。所有29例患者中,27例对Keytruda治疗表现出一定水平的响应或肿瘤缩小。而百时美的Ib期临床研究,则纳入了23例复发/难治霍奇金淋巴瘤(HL)患者(有87%的患者既往经超过3种疗法治疗失败,包括干细胞移植和Adcetris)。数据显示,经Opdivo治疗后平均随访40周,总缓解率为87%(n=20/23),完全缓解率为17%(n=4/23)。

4. 与Ipilimumab相比,Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整体生存率和无进展生存率

2015年4月19日发表在新英格兰医学杂志上的一项三期KEYNOTE-006临床试验,发现了Keytruda优于Ipilimumab的治疗效果。这项研究纳入了来自16个国家的834名患者,这些患者每两周(N=279)、每三周(N=277)进行接受一次Keytruda(N=279)或Ipilimumab(N=278)治疗。三组治疗患者之间年龄、性别、ECOG表现状态、升高的乳酸脱氢酶、转移情况、PD-L1阳性状态、BRAF V600E突变情况、脑转移、之前系统治疗情况之间都是匹配的。中位随访时间是7.9个月,平均暴露时间是164天(两周组)、151天(三周组)和50天(Ipilimumab组)。Keytruda治疗最常见的不良反应是:疲劳 (两周组,20.9%;三周组,19.1%), 腹泻 (16.9% vs. 14.4%), 脸红(14.7% vs. 13.4%), 和瘙痒 (14.4% vs. 14.1%). Ipilimumab治疗最常见的不良反应是瘙痒(25.4%), 腹泻(22.7%), 和疲劳 (15.2%)。

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