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侵袭性癌症的新药靶点

文章出处:未知 责任编辑:编辑赵 作者:编辑赵 发表时间:2018-11-06 16:13

科学家们已经发现了两种罕见并且难以治疗的侵袭性癌症中一种以前不为人知的分子易感性,并说它可能用靶向药物来攻击这种弱点。

Dana-Farber癌症研究所的研究人员在自然细胞生物学报告中表明,这两种癌症 - 滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤 - 依赖于一种新的特征性“分子机器”,称为ncBAF,它在调节基因活性中发挥着独特的作用。科学家表明,生物和化学致残的ncBAF成分 - 由几种独特的蛋白质亚基组成 - 特别损害了两种具有共同破坏作用的癌细胞系的增殖。

“这是对这些难治性侵袭性癌症进行治疗干预的首批建议之一,”Dana-Farber癌症研究所的Cigall Kadoch博士说,他是Nature Cell Biology报告的高级作者。“这些发现确定了新的癌症特异性靶点,这些靶点也可以扩展到其他癌症类型。”

滑膜肉瘤是一种罕见的软组织癌,通常在年轻人中诊断出来。恶性横纹肌样瘤也很罕见,但非常具有攻击性,通常发生在2岁以下的儿童身上。它们可以影响大脑,肾脏和其他器官。

Kadoch团队以及其他研究小组最近的研究表明,这些分子机器被称为染色质重塑复合物,用于癌症的发展和维持。这些复合物是蛋白质簇,重塑了细胞中DNA的包装方式 - 并且这样做有助于调节哪些基因被打开和关闭。每个复合物由许多蛋白质亚基组成。

Kadoch的研究主要集中在一类称为SWI / SNF家族的染色质重塑复合物上。该家族有三种类型的复合物--cBAF,PBAF和ncBAF。两周前,在Cell中,Kadoch小组首次报告了这些复合物的组装顺序和模块化组织。重要的是,这些染色质重塑器移动到细胞内DNA基因组的不同位置,并调节哪些基因被打开,以及何时产生不同时间所需的细胞蛋白质。据估计,20%的人类癌症与编码染色质重塑复合物亚基的基因突变有关,导致基因表达的破坏并导致肿瘤的发展。

在目前的研究中,研究人员报告说,ncBAF复合物(nc代表非经典)与其他两种复合物(cBAF和PBAF)在几个方面不同,包括它在基因组上的作用。此外,ncBAF是不同的,因为它包含两个亚基,BRD9和GLTSCR1,它们不是任何其他复合物的一部分,并且缺少在其他复合物中发现的亚基。

最有趣的是 - 与癌症相关 - 研究人员发现,滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤特别需要ncBAF功能来维持其细胞分裂和生长。由于其对这些癌症的依赖性,ncBAF被称为“合成致死靶标”,表明破坏ncBAF可能是治疗这些肿瘤的可行方法。

Kadoch及其同事对ncBAF复合物的BRD9亚基特别感兴趣,因为现有的小分子探针可以阻断BRD9活性,以及​​被称为蛋白质降解剂的实验试剂,旨在消除细胞中的BRD9。

卡多克说:“这是一个意想不到的目标,这些研究结果已经在临床前进行探索,希望能治疗这两种罕见的癌症。”

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