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HDAC抑制可能对PD-1治疗产生耐药性

文章出处:未知 责任编辑:编辑赵 作者:编辑赵 发表时间:2019-04-02 17:59

根据ENCORE 601的结果,实验组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂恩替司他与抗PD-1治疗性pembrolizumab(Keytruda)的组合显示在先前的抗-PD-1治疗中已经发展的黑素瘤患者的临床反应。 Ib / II期临床试验于3月29日至4月3日在AACR年会2019年进行。

“虽然大量患者从检查点抑制剂治疗中获益,但许多患者仍对这些疗法产生耐药性,”马萨诸塞州综合医院癌症中心血液学和肿瘤学助理教授Ryan Sullivan博士说。“许多研究,包括这项试验,正在努力确定关键的免疫治疗组合,以克服对检查点阻断免疫治疗的抵抗力。”

Sullivan解释说,HDAC抑制剂可通过抑制调节细胞(如骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞)以及增加癌细胞上的抗原表达来调节免疫系统,这两种机制可能抵消对检查点抑制的抵抗。“对抗PD-1治疗增加HDAC抑制作用对已经对检查点阻断免疫治疗产生抗性的肿瘤可能会导致免疫系统重新识别肿瘤并下调肿瘤微环境中的免疫抑制因子,从而增加抗PD-1疗法的疗效,“他补充说。

II期ENCORE 601试验的目的是评估entinostat和pembrolizumab在非小细胞肺癌,黑色素瘤和错配修复 - 熟练结直肠癌患者中的有效性。该研究报告了在用抗PD-1免疫疗法治疗期间或之后进展的不可切除或转移性黑素瘤的患者。

在这项单臂试验中,患者每周一次用5mg恩替司他治疗,每三周一次用200mg pembrolizumab治疗直至疾病进展。该研究的主要终点是irRECIST测量的客观反应率(ORR)。

通过数据截止(2019年1月),53名患者参加了试验。先前抗PD-1治疗的中位持续时间为4.9个月; 66%的患者在之前的抗PD-1治疗和研究入组之间没有干预治疗。70%的患者事先接受ipilimumab治疗(Yervoy),23%的患者事先接受过BRAF / MEK抑制剂治疗。

在53名可评估的患者中,9名患者有部分反应,1名患者在组合治疗后有完全反应,因此ORR为19%。在数据截止时,响应的中位持续时间为12.5个月; 五名患者持续反应。

“我们的结果表明,对于那些在用PD-1抑制剂治疗期间从未有过反应或进展的患者,这种组合可能是一种积极的治疗方案,”Sullivan说。“关键的下一步将是确定一种生物标志物,以更好地确定哪些患者会对这种治疗做出反应。”

Sullivan指出,先前的抗PD-1治疗和试验登记之间的延迟延迟和/或干预治疗可能影响了治疗反应,这是该研究的一个关键限制因素。

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