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十天连批三种适应症,PD-L1真是救命药?

文章出处:未知 责任编辑:编辑赵 作者:编辑赵 发表时间:2019-04-03 13:58

如果要评选2019年3月份的抗癌明星,PD-L1抗体atezolizumab(Tecentriq,T药)是当之无愧的获奖者:在3月中旬的10天里,T药一连斩获了3大难治性晚期癌症一线治疗的适应症!

3月8号,欧盟批准T药+贝伐+化疗,用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗。

3月11号,美国批准T药联合化疗,用于PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。

3月18号,美国批准T药联合化疗,用于晚期小细胞肺癌的一线治疗。

如此排山倒海之势,让PD-L1抗体,尤其是T药,锋芒毕露、风光无限。国内的病友纷纷提问:目前国内上市的都是PD-1抗体(俩进口+俩国产),尚无PD-L1抗体上市,我们有没有必要换成PD-L1抗体?PD-1抗体和PD-L1抗体,在疗效和副作用方面,到底有没有差别?

今天,给大家详细科普一下其中几个有趣的细节。

EGFR、ALK突变的肺癌:满足一定条件,可以用PD-L1抗体

这样研究核心的亮点之一是:这项研究纳入了不少EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌。59名EGFR、ALK突变的晚期肺癌患者,T药+贝伐+化疗,对比贝伐+化疗,有效率、无疾病进展生存期均明显提高(从6.1个月提高到了10.2个月)、疾病进展风险下降了59%。因此,欧盟在今年3月8号的批文里,第一次明确提到:对于EGFR、ALK突变的晚期肺癌患者,如果针对性的靶向药(对于EGFR突变的病人,就是易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼等;对于ALK突变的病人,就是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼等)治疗均失败,下一步打算接受化疗或者贝伐联合化疗的病友,鼓励加入T药。

在绝大多数PD-1抗体的临床试验中,EGFR和ALK突变的病友,是被排除在外的。因此,国内外批准PD-1抗体的批文以及药品说明书上,都明确要求只能用于EGFR和ALK基因野生型的患者。上述批文是第一次明确支持PD-L1抗体用于EGFR、ALK突变的人群。

其实,除了T药,还有一个PD-L1抗体,Durvalumab(I药)也在EGFR突变/ALK突变的人群中,做过大规模临床试验。2018年3月12日,I药用于晚期非小细胞肺癌三线治疗的数据正式公布。这个临床试验一共分成3组:第一组是EGFR、ALK突变阳性的病人(患者再根据PD-L1表达是否超过25%分成两个亚组);第二组是EGFR、ALK突变阴性(患者再根据PD-L1表达是否超过25%分成两个亚组);第三组是EGFR、ALK突变阴性,且PD-L1表达超过90%的病人。该研究一共入组了444名患者,第一组111人、第二组265人、第三组68人。我们重点来说一说第一组患者: PD-L1表达低于25%的28例患者,有效率为3.6%,控制率为22%;而PD-L1表达超过25%的74例患者,有效率为12.2%,控制率为43%。

这一组全部都是EGFR、ALK突变的人群,PD-L1表达低的病人,有效率不足5%,的确是像大家熟知的那样,有基因突变的病人用免疫治疗疗效差,还是三思而后行;但是,对于PD-L1表达较高的人群,即使有EGFR和ALK突变阳性,有效率依然达到了12.2%,基本接近了EGFR和ALK基因野生型的平均水平,对于这类人群,可以打一个简单的比方:EGFR、ALK基因突变是免疫治疗不敏感的因子,但是PD-L1表达高是免疫治疗敏感的因子,一正一负抵消掉,效果大致相当于EGFR、ALK基因野生型、PD-L1表达未知的人群。

综上所述,对于EGFR、ALK突变的晚期肺癌,如果TMB高、PD-L1阳性,可以考虑免疫治疗;或者当所有能用的靶向药治疗均告失败,免疫治疗联合化疗,或许优于单独的化疗。

PD-L1抗体 vsPD-1抗体:到底有没有区别?

这是一个老生常谈的问题了。从理论上讲,PD-1抗体同时阻断了PD-1与PD-L1、PD-L2的关联,而PD-L1抗体只阻断PD-1与PD-L1的关联,保留了PD-1与PD-L2的相互作用。而PD-L2对于维持肺部、胃肠道的免疫耐受非常重要。因此,PD-L1抗体可能比PD-1抗体,在肺和胃肠道方面的副作用上,可能更小。

但是,上述仅为理论预测,目前全世界范围内缺乏PD-1抗体与PD-L1抗体直接的、头对头的、双盲随机的、大型的临床试验数据,所以,PD-1和PD-L1谁更好,并没有科学的临床数据。

不过,今天,我们给大家分享两项重磅的间接的回顾性比较数据,仅供参考。

2018年1月,美国埃默里大学Ramalingam SS教授领导的团队,汇总了23项大型三期临床试验3284名患者接受PD-1抗体和2460名患者接受PD-L1抗体的毒副作用。两组患者的基线特征基本平衡,接受PD-1抗体和PD-L1抗体治疗的有效率基本无差异,总体人群的有效率分别为19%和18.6%。两组总体的不良反应发生率也没有差异,任何级别的不良反应发生总的概率分别是64%和66%。不过,接受PD-1抗体治疗的患者,似乎发生免疫性炎症,尤其是免疫肺炎的发生率,更高。免疫性炎症的发生率,分别是16%和11%;免疫性肺炎的发生率分别是4%和2%——因此,似乎PD-L1抗体的确在更好地保持肺部免疫耐受上,更有优势。

综上所述,截止到目前,在没有头对头大型数据之前,从间接对比数据来看,PD-1抗体和PD-L1抗体疗效和副作用,基本是类似的。对于国内的病友,如果经济条件允许,建议按照国内外批准的适应症来选择药物;而对于一小部分经济条件不允许的病友,或许直接按照药品的价格进行选择,也有一定的可取性。

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