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PD-1对于调节性T细胞中介导免疫耐受中的作用

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-07-26 18:02

外周免疫耐受受到多种机制的调节,以T细胞为例:激活引发的细胞凋亡,克隆失活,负向共刺激因子以及Treg细胞介导的免疫抑制等等共同抑制了T细胞的过度激活。

大部分的调节信号都有一定的冗余,比如共刺激因子CTLA-4与和转录因子FoxP3,两者均能够调节其它T细胞的活性。FoxP3是Treg细胞的标志,它能够调节一百多个靶基因的表达,其中FoxP3能够直接促进CTLA4的表达,而后者则能够通过竞争性地与抗原呈递细胞表面的CD80或CD86结合抑制T细胞的激活。CTLA-4在Treg细胞中同样具用重要的功能,CTLA-4的缺失会引发致命的自体免疫反应,而在小鼠中,人为地敲除CTLA-4基因能够造成淋巴细胞的大量增殖,与FoxP3的缺失突变表型相似。另外,特异性地在Treg细胞中敲除CTLA-4也能够引发明显的自体免疫反应并引起小鼠的死亡,这说明CTLA-4与FoxP3协同作用维持Treg的正常活性,从而抑制淋巴细胞的过度增殖。

PD-1是另外一个与CTLA-4同家族的共刺激因子受体,也同样能够抑制T细胞的活化。PD-1拥有一个ITSM结构,在与配体结合之后能够磷酸化并招募胞内的SHP-2酪氨酸磷酸酶,从而引发抗原受体复合体的去磷酸化。这一机制导致PD-1能够抑制TCR的信号激活,并降低T细胞的增殖,细胞因子的分泌以及T细胞的毒性反应。实验表明,PD-1对于维持免疫耐受具有同样重要的作用,PD-1的缺失会引发小鼠的自体免疫疾病尽管其症状相比CTLA-4的缺失有所减轻。

FoxP3+ Treg细胞组成性地表达PD-1受体,而PD-1对于Treg调节免疫系统的稳态中的作用确实一直不太清楚。一种观点认为PD-1能够直接促进Treg的活性,其内部机制与CTLA-4相同。有证据表明激活后的T细胞在PD-1受到刺激之后能够降低其IL-2的表达量并引发失活效应。此外,PD-1也可能调节了Treg细胞的其它活性。由于PD-1能够限制TCR的激活强度,因而Treg细胞中PD-1的缺失也会改变Treg细胞的天然状态。

为了进一步揭示PD-1受体在Treg细胞中的作用,来自美国埃默里大学的Tasuku Honjo课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

首先,作者构建了Treg细胞中PD-1特异性缺失突变的小鼠进行试验。通过比较其与对照组小鼠的胜利状态,作者发现Treg细胞中PD-1特异性缺失的小鼠会发生严重的淋巴细胞增殖现象,并因此引发致死性的自体免疫性胰腺炎。

进一步,作者发现在Treg细胞中PD-1缺失的情况下,原本分化为Treg的细胞会改变其分化途径,向效应T细胞方向分化。而这部分细胞存在严重的自体反应性。

之后,作者将缺失了PD-1的Treg细胞重新打入上述突变体小鼠体内,发现小鼠的自体免疫症状得到了减轻,这说明PD-1的缺失影响的是Treg的分化,而对于成熟的Treg来说PD-1的缺失并不会影响其免疫耐受的调节功能。

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