背景

PD-L1的和CTLA-4的免疫检查点抑制抗肿瘤T细胞活性。用抗PD-L1的抗体durvalumab和抗CTLA-4抗体tremelimumab组合治疗可以提供比任一单独药物更大的抗肿瘤活性。我们的目的是评估在晚期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)durvalumab加tremelimumab。

方法

我们在美国的5癌症研究中心做了一个多中心，非随机，开放标签，1B期研究。我们招收年龄在18岁或以上的证实局部晚期或转移性非小细胞肺癌的免疫治疗过的患者。我们给患者的剂量为3毫克/千克，10毫克/千克，15毫克/千克或20毫克/公斤，每4周，或10毫克/公斤，每2周，和tremelimumab durvalumab在剂量为1毫克/公斤， 3毫克/千克，或10毫克/公斤，每4周六个剂量，然后每12周为三个剂量。在剂量递增阶段的主要终点是安全性。安全性分析所依据的是处理过的人群上。这项研究的剂量扩张阶段正在进行之中。本研究已注册ClinicalTrials.gov，编号NCT02000947。

发现

2013年10月28日，和2015年4月1日之间，102例患者入剂量递增阶段，并接受治疗。在这个分析(2015年6月1日)的时候，中位随访时间为18•8周(IQR 11-33)。最大耐受剂量是在队列接收durvalumab 20毫克超过/千克的具有剂量限制性毒性例(3级，每4周加tremelimumab 3毫克/公斤，有两个(30%)增加的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶和一个4级提高脂肪酶)。最常见的与治疗相关的3级和4级不良事件为腹泻(11 [11%])，结肠炎(9 [9%])，并增加了脂肪酶(8 [8%)]。由于治疗相关的不良事件停药发生在102例29(28%)。治疗相关的严重不良事件的发生的102例37(36%)。22名患者在研究过程中死亡，三名死者均与治疗。治疗相关的死亡是由于从重症引起的肌无力并发症(durvalumab 10毫克/公斤，每4周加tremelimumab 1毫克/千克)，心包积液(durvalumab 20毫克/公斤，每4周加tremelimumab 1毫克/千克)，并神经肌肉障碍(durvalumab 20毫克/千克每4周加tremelimumab 3毫克/公斤)。临床活性的证据是在患者的PD-L1的阳性肿瘤和在那些与PD-L1的阴性肿瘤指出两者。研究者报道证实客观应答通过26例六(23%，95%CI 9-44)在组合tremelimumab 1mg / kg的队列来实现，其包括九个患者两(22%，95%CI：3-60)用的14名患者PD-L1的阳性肿瘤和四(29%，95%CI：8-58)与PD-L1的阴性肿瘤，包括那些没有PD-L1的染色(4 [40%，95%CI -12- 74]的10例)。

解释

Durvalumab 20毫克/公斤，每4周加tremelimumab 1毫克/千克表现出了管理的耐受性，具有抗肿瘤活性，不论PD-L1地位，被选为剂量Ⅲ期临床研究，这是正在进行中。