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免疫治疗别只盯着PD-1,这几点也不容忽视!

文章出处:未知 责任编辑:编辑赵 作者:编辑赵 发表时间:2019-08-26 17:55

  

  肺癌是全国发病率和死亡率最高的癌症,大部分肺癌患者确诊时已是晚期,失去手术机会。靶向治疗出现前,晚期肺癌患者的选择通常只有化疗和局部放疗,晚期肺癌患者平均总生存期只有8-10个月,5年生存率也仅有5%。但现在很多患者都能活得更长,活得更好,甚至部分患者能够实现带瘤长期生存,这不仅归功于近十年来靶向药物的发展,免疫治疗的出现更让肺癌患者看到“治愈”的曙光。

  免疫治疗对于肺癌患者有如此显著的治疗效果,那么是否所有的患者均适合选择免疫治疗呢?答案是否定的。免疫治疗在肺癌的治疗过程中疗效显著,有效率达到了45%,然而并非是100%的有效。此外考虑到巨额的费用及药物不良反应,肺癌患者如何根据自身特点判别是否适合进行免疫治疗就显得尤为重要了。经小编梳理,临床医生主要从以下几方面来判别患者是否适合使用免疫疗法。

  CAR-T疗法

  近年来,火热的“CAR-T疗法”,实际上就是新一代免疫细胞疗法,即嵌合抗原受体-T细胞疗法,英文是CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T-CELL THERAPY,这一疗法的基本原理仍然是从患者体内抽取出T细胞,然后在体外增殖,最终回输人体,攻击肿瘤细胞。理论上,可以算作DC-CIK的“后代”。

  然而,与前几代不同的是,这次的T细胞在培养过程中加入了基因改造技术,通过基因改造,使得T细胞能够表达一些特异性的肿瘤抗原受体,使得免疫细胞目标更明确,相当于给每一个免疫细胞发了一张肿瘤细胞的“自画像”,输回人体的免疫细胞再也不用“摸着石头过河”,而是直接寻找对应的肿瘤细胞进行消灭,“万军从中取敌将首级”,杀伤效果非常明显。

  CAR-T疗法的临床研究开始于2010年,当时CAR-T的发明人,宾夕法尼亚大学教授Carl H. June利用CAR-T治疗成功缓解了三位淋巴细胞白血病患者。其中有两位患者现在还很健康,没有复发的迹象。2012年,June利用还处于临床I期的CAR-T治疗技术,成功挽救身患急性淋巴细胞白血病已经无药可医的7岁小姑娘Emily Whitehead。Whitehead是第一个接受CAR-T治疗的儿童。至此CAR-T一战成名。

  目前,CAR-T疗法疗效最为显著的就是急性淋巴性白血病,在经过治疗的患者中,有90%的患者没有复发!堪称医学史上的奇迹!

  还有PD-1 一种美国FDA批准的技术

  除了免疫细胞疗法,肿瘤免疫治疗还有第二大类,“免疫检查点抑制剂”。也就是目前医药研发领域最为炙手可热的PD-1。

  “免疫检查点抑制剂”的原理也并不复杂。肿瘤细胞通过分泌一些小分子与免疫T细胞结合,从而抑制他们的活性,逃过免疫细胞的追杀,如果我们能找到这些小分子与免疫细胞的结合点,也就是“免疫检查点”,就可以唤醒免疫细胞了。

  “打仗的时候,往往会在边界设置哨卡点,检查点。有敌人进入,他就能查到,把他们抓起来。一旦哨卡点产生问题,敌人进来我们不认识,哨卡点认为这是自己人,把他们放进来了,就导致癌症产生。”上海市胸科医院肿瘤科、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授用了一个形象的比喻来解释免疫检查点的理论。

  “由于免疫应答出了问题,把敌人认为是我们自己的人,或者说我的部队产生问题了,我不能抗击敌人,这个时候免疫机制产生问题了。我们现在的科学研究发现免疫细胞有免疫检查点,现在已知的有20几个。我们已经在其中2个检查点找到了相应的药物,可以把产生耐受的机制打断,能够使它再恢复这个功能。把重新使我有战斗力去抗击。免疫细胞重新被激活,这就是我们现在特异性免疫治疗的基础,”陆舜教授说,“在实体肿瘤中,只有特异性的免疫治疗才能真正使患者得到生存的获益。”

  落实到具体疾病,陆舜教授表示,特异性免疫治疗首先在实体肿瘤中是在黑色素瘤治疗上取得成功,2011年美国FDA批准了百时美施贵宝ipilimumab(抗CTLA-4单抗)上市,这是全球第一个真正意义上的肿瘤免疫治疗的药物获批上市。

  2015年3月,美国FDA批准了PD-1抑制剂nivolumab用于治疗在经含铂二联化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌,又于10月10日批准了nivolumab用于二线非鳞状细胞非小细胞肺癌的适应症。目前在肺癌和黑色素瘤等领域都有一些药物被美国FDA、日本、欧盟等相继批准。Nivolumab治疗非小细胞肺癌的3期临床研究将于今年在中国开展,这使得中国患者离获得国际最新肿瘤免疫治疗的日子越来越近了。

  “就肺癌而言,被批准的药物是在治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌方面。”陆舜教授告诉记者,“免疫治疗一旦有效,持续时间很长。这是目前我们所有的现代治疗所达不到的,一旦产生效果,将会有20%的人活过10年。而活过10年对一个转移性肿瘤患者来讲,是非常了不起的事情。”

  一、PD-L1的表达量

  PD-L1是表达于肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1,它的表达量直接决定了使用免疫治疗的疗效。一般而言,高表达PD-L1(>50%)的肺癌患者更能够从免疫治疗中获益。已有数据表明,高表达PD-L1的患者使用PD-1抗体O药后的五年生存率到达了43%。这是非常喜人的治疗疗效。

  如何检测PD-L1的表达量呢?

  建议:患者在做病理免疫组化检测时,要求相关医生检测一下自己肿瘤细胞是否高表达PD-L1,进而判别是否适合进行免疫疗法。

  检测标本:组织

  二、新的预测指标

  PD-L1高表达虽然是肺癌患者决定是否使用免疫治疗的关键,但并不能否定低表达患者选择免疫治疗的正确性。有数据表明PD-1低表达肺癌患者的有效率也有10~16%。那么还有其他指标判别自己是否适合免疫疗法呢?

  No.1肿瘤突变负荷(TMB)

  肿瘤突变负荷是指基因组中体细胞突变的数目,也被人为是免疫治疗预测的指标之一。研究表明,肿瘤突变负荷高(>62)的肿瘤患者对于免疫治疗具有更高的治疗有效性[5-6]。故而当患者的肿瘤突变负荷高时,建议尝试选择免疫治疗。

  如何检测自身肿瘤突变负荷呢?

  建议:咨询自己的主治医师,利用基因测序(全基因组外显子测序)技术对肿瘤组织和正常组织进行检测、比对,从而分析肿瘤突变负荷的情况。但检测经费相对偏贵,大概需要两万以上的检测费用。

  检测标本:组织

  No.2血清中CYFRA2-1的表达量

  CYFRA2-1即是前细胞角蛋白19片段,是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物。当血清中CYFRA2-1表达量高于2.2ng/ml时,肺癌患者使用免疫治疗可明显获益。

  如何检测CYFRA2-1的表达量呢?

  建议:在体检时增加肿瘤指标筛查(血液检测)。

  检测标本:血液

  No.3癌胚抗原(CEA)

  血清中癌胚抗原(CEA)水平高(CEA>13.8ng/ml)、体力状况差(评分<2分)的肺癌患者不适合使用欧狄沃进行免疫治疗。

  如何检测CEA的表达量和体力评分呢?

  建议:在体检时增加肿瘤指标筛查(血液检测);体力状况评估另需咨询临床医生。

  检测标本:血液

  No.4催乳素

  使用欧狄沃治疗非小细胞肺癌时,催乳素可能是其预测指标。77%的患者在治疗过程中会出现高泌乳素血症,而23%的患者在治疗过程中催乳素分泌正常。而在这77%出现高泌乳素血症的患者中,95%的患者病情进展恶化;而在催乳素正常的患者中,33%的出现病情恶化[2]。故而,建议出现高泌乳素血症(血清中催乳素高于1.14nmol/L(25μg/L))的患者谨慎选择免疫疗法。

  如何检测催乳素水平呢?

  建议:血液检查时,叮嘱医师增加催乳素的表达水平检测。

  检测标本:血液

  No.5淋巴细胞比值(NLR)

  研究表明,在使用易普利姆玛(lpilimumab)免疫疗法时,NLR>5的患者具有更短的总生存期(与NLR<5的患者相比短3个月)和中位无病生存期(与NLR<5的患者相比短0.9个月)[2]。故而推测,治疗前NLR>5与免疫疗法的不良预后有关,这类患者需谨慎选择免疫疗法。

  如何检测NLR呢?

  建议:进行血常规检查。

  检测标本:血液

  免疫治疗给肺癌患者带来了新的希望,然而其高昂的治疗费用、有限的治疗疗效(并非100%有效,仅约45%的有效率[2])、众多的不良反应等原因使得肿瘤患者不得不谨慎的考虑其对于自身的疗效问题。故而了解影响免疫治疗疗效的各方因素对于肿瘤患者及医生均具有着重要的意义。肿瘤患者能够根据自身情况,理性地分析免疫治疗对自身的疗效,认真听取医生建议,对于后续采取最优治疗方案具有着重要意义。

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