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结合PD-1封锁和GITR触发诱发小鼠癌症模型一个强有

文章出处:未知 责任编辑:admin 作者:admin 发表时间:2016-08-12 16:36

背景:所述coinhibitory受体程序性死亡-1(PD-1)抑制活化T细胞的效应子功能和防止自身免疫,但是,癌症劫持该途径从免疫攻击逃脱。的共刺激受体的糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)是在活化的T细胞上调,增加了它们的增殖,活化和细胞因子产生。我们推测,伴随PD-1的阻断和GITR触发会协同地提高肿瘤浸润T细胞的效应子功能,增加的抗肿瘤免疫性。在本研究中,我们评估的抗肿瘤作用,并在临床上高度相关的鼠类ID8卵巢癌模型相结合的触发PD-1封锁和GITR机制。

方法:7天建立的腹膜ID8卵巢癌的小鼠腹膜内(IP)处理用对照,抗PD-1,抗GITR或抗PD-1 / GITR单克隆抗体(mAb)和他们的生存进行评价;肿瘤相关的免疫细胞的治疗的小鼠的腹膜腔中的表型和功能通过流式细胞仪分析,和全身抗原特异性免疫应答通过ELISA和细胞毒性测定评价。

结果:合并的抗PD-1 / GITR单抗治疗显着抑制腹膜ID8肿瘤生长与小鼠肿瘤90天免费20%的肿瘤挑战而用抗PD-1或抗GITR单抗治疗单独表现出小的抗肿瘤效果之后。耐久抗肿瘤效果与存储器免疫反应相关联,并且由CD4 +细胞和CD8 + T细胞赋予的。抗PD-1的治疗/ GITR单抗增加干扰素γ产生的效应T细胞的频率和降低的免疫抑制调节性T细胞和髓源抑制细胞,在腹膜腔中移免疫肿瘤环境以免疫刺激状态。此外,抗PD-1 / GITR单抗的联合治疗装抗原特异性免疫应答的抗原特异性IFN-γ的生产,从处理的小鼠的脾细胞的细胞溶解活性所证明。更重要的是,联合治疗抗PD-1 / GITR单抗和化疗药物(顺铂或紫杉醇)进一步与在小鼠ID8卵巢癌的小鼠获得的无肿瘤的长期生存和4 T 1乳腺癌的80%增加的抗肿瘤功效楷模。

结论:合并的抗PD-1 / GITR单抗治疗诱导的抗肿瘤免疫力,可通过化疗药物来进一步促进。抗PD-1 / GITR单抗联合顺铂或紫杉醇的组合策略应考虑翻译成诊所。

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